TALAVE: induzione con Talazoparib seguita dalla combinazione di Talazoparib e Avelumab nel carcinoma mammario avanzato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario avanzato istologicamente confermato non suscettibile di trattamento curativo mediante chirurgia o radioterapia, ovvero suscettibile di biopsia
• Malattia misurabile radiograficamente da RECIST v1.1
• Età ≥ 18 anni
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
• Modulo di consenso informato firmato

• Pazienti con un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) con i seguenti parametri allo screening (definiti come la media degli ECG triplicati):

  1. Intervallo QTc allo screening < 481 msec
  2. Frequenza cardiaca a riposo 50-100 bpm

• Adeguata funzionalità epatica, midollare e renale al momento dell'arruolamento:

  1. Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; Piastrine ≥ 100.000/mm3; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza trasfusione o ricezione di fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima di ottenere il campione
  2. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault
  3. Funzione epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto, ad eccezione dei soggetti con storia documentata della sindrome di Gilbert che possono iscriversi a discrezione dello sperimentatore. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e la bilirubina totale > 1,5 - 3,0 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto sono accettabili purché non vi siano nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia
  4. Il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono essere ≤ 2 volte il limite superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'International Normalized Ratio (INR) < 2. I soggetti in terapia anticoagulante (come Coumadin) potranno arruolarsi a condizione che poiché l'INR rientra nell'intervallo terapeutico accettabile determinato dallo sperimentatore
• I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di terapie precedenti. L'ultima dose di terapia sistemica deve essersi verificata almeno 2 settimane prima di C1D1.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti dell'intervento chirurgico. I pazienti devono aver trascorso almeno due settimane dopo un intervento chirurgico minore e quattro settimane dopo un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia. Procedure minori che richiedono sedazione cosciente come endoscopie o posizionamento di mediport possono richiedere solo un periodo di attesa di 24 ore, ma questo deve essere discusso con un investigatore
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
• Il paziente è in grado di deglutire le pillole intere
• Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'IRB, prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio
• Il paziente, o LAR, deve acconsentire a più biopsie durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente progressione della malattia durante la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 entro 6 mesi dall'uso
• Precedente esposizione a terapia a base di inibitori di PARP
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate
• Infezione grave recente o uso di antibiotici o infezione cronica nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
• Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo steroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
• Storia della tubercolosi
• Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Malattia viscerale potenzialmente letale o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo
• Somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio
• Problemi di malattie cardiovascolari tra cui angina instabile, terapia per aritmia ventricolare pericolosa per la vita o infarto del miocardio, ictus negli ultimi 6 mesi o diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio
• Presenza di una malattia psichiatrica o di una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Donne in gravidanza o allattamento
• Pazienti con anamnesi di un altro tumore maligno attivo negli ultimi 2 anni, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
• I pazienti non devono essere stati sottoposti a radioterapia che comprenda >20% del midollo osseo
• I pazienti non devono avere prove attuali di alcuna condizione, terapia o anomalia di laboratorio (inclusa mielosoppressione attiva o incontrollata [vale a dire, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del paziente per l'intero durata del trattamento in studio o che renda la partecipazione non nel migliore interesse del paziente
• I pazienti non devono essere considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e incontrollata.
• Uso corrente di potenti inibitori della P-gp entro 7 giorni prima della randomizzazione.