TALAVE: Indukce talazoparibu s následnou kombinací talazoparibu a avelumabu u pokročilého karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený pokročilý karcinom prsu nepřístupný kurativní léčbě chirurgickým zákrokem nebo radioterapií, který je přístupný biopsii
• Radiograficky měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• Věk ≥ 18 let
• Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu

• Pacienti se standardním 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) s následujícími parametry při screeningu (definovaným jako průměr z trojitého EKG):

  1. QTc interval při screeningu < 481 msec
  2. Klidová tepová frekvence 50-100 tepů/min

• Přiměřená funkce jater, kostní dřeně a ledvin v době zařazení:

  1. Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; Krevní destičky ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez transfuze nebo příjmu faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před odběrem vzorku
  2. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice
  3. Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce, s výjimkou subjektů s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu, kteří se mohou zapsat podle uvážení zkoušejícího. Pro subjekty s metastázami v játrech jsou přijatelné hodnoty AST a ALT < 5násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin >1,5 - 3,0násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce, pokud nedochází k přetrvávající nevolnosti, zvracení, bolest nebo citlivost pravého horního kvadrantu, horečka, vyrážka nebo eozinofilie
  4. Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) musí být ≤ 2 x horní hranice normálního rozmezí instituce a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2. Subjekty na antikoagulaci (jako je coumadin) se budou moci zapsat tak dlouho protože INR je v přijatelném terapeutickém rozmezí stanoveném zkoušejícím
• Pacienti mohli absolvovat neomezený počet předchozích terapií. Poslední dávka systémové terapie musí být podána minimálně 2 týdny před C1D1.
• Pacienti se musí plně zotavit ze všech následků operace. Pacienti musí mít před zahájením léčby alespoň dva týdny po menší operaci a čtyři týdny po velké operaci. Menší výkony vyžadující sedaci při vědomí, jako jsou endoskopie nebo umístění mediportu, mohou vyžadovat pouze 24hodinovou čekací dobu, ale to musí být projednáno s vyšetřujícím
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět
• Pacient je schopen polykat pilulky celé
• Subjekt nebo zákonně zmocněný zástupce (LAR) je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený IRB před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
• Pacient nebo LAR musí během studie souhlasit s několika biopsiemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí progrese onemocnění při léčbě anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 během 6 měsíců od užívání
• Předchozí expozice léčbě na bázi inhibitorů PARP
• Pacienti se známými neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS).
• Nedávná závažná infekce nebo užívání antibiotik nebo známá chronická infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy B
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu
• Historie tuberkulózy
• Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů v anamnéze
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Život ohrožující viscerální onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovalo účast pacienta v klinické studii nebo ohrozilo dodržování protokolu
• Aplikace živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie
• Problémy s kardiovaskulárním onemocněním včetně nestabilní anginy pectoris, terapie život ohrožující ventrikulární arytmie nebo infarktu myokardu, cévní mozkové příhody během posledních 6 měsíců nebo diagnózy městnavého srdečního selhání
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv
• Přítomnost psychiatrického onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala plnění studijních požadavků
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s anamnézou jiné aktivní malignity během posledních 2 let, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti nesměli podstoupit radioterapii zahrnující > 20 % kostní dřeně
• Pacienti nesmí mít aktuální důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách (včetně aktivní nebo nekontrolované myelosuprese [tj. anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie]), které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast pacienta v plném rozsahu. trvání studijní léčby nebo kvůli tomu není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit
• Pacienti nesmí být považováni za slabé zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci.
• Současné užívání silných inhibitorů P-gp během 7 dnů před randomizací.