TALAVE: inductie talazoparib gevolgd door combinatie van talazoparib en avelumab bij gevorderde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde gevorderde borstkanker die niet vatbaar is voor curatieve behandeling door chirurgie of radiotherapie, die vatbaar is voor biopsie
• Radiografisch meetbare ziekte door RECIST v1.1
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 1
• Ondertekend toestemmingsformulier

• Patiënten met een standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's):

  1. QTc-interval bij screening < 481 msec
  2. Hartslag in rust 50-100 slagen per minuut

• Adequate lever-, beenmerg- en nierfunctie op het moment van inschrijving:

  1. Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie of ontvangst van koloniestimulerende factoren
  2. Creatinineklaring ≥ 60 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking
  3. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van het normale bereik van de instelling, behalve voor proefpersonen met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert, die zich naar goeddunken van de onderzoeker kunnen inschrijven. Voor proefpersonen met levermetastasen zijn ASAT en ALAT < 5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling, en totaal bilirubine >1,5 - 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling acceptabel zolang er geen aanhoudende misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie
  4. De protrombinetijd (PT) en de partiële tromboplastinetijd (PTT) moeten ≤ 2 x de bovengrens van het normale bereik van de instelling zijn en de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2. Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken (zoals coumadin) mogen zich inschrijven zolang aangezien de INR binnen het aanvaardbare therapeutische bereik ligt zoals bepaald door de onderzoeker
• Patiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere therapieën hebben gekregen. De laatste dosis systemische therapie moet minimaal 2 weken vóór C1D1 hebben plaatsgevonden.
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle gevolgen van de operatie. Patiënten moeten ten minste twee weken na een kleine operatie en vier weken na een grote operatie hebben gehad voordat ze met de therapie beginnen. Kleine ingrepen waarbij bewuste sedatie nodig is, zoals endoscopieën of plaatsing van een mediport, hebben mogelijk slechts een wachttijd van 24 uur, maar dit moet met een onderzoeker worden besproken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd
• Patiënt kan pillen heel doorslikken
• Proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de IRB, ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures
• Patiënt, of LAR, moet toestemming geven voor meerdere biopsieën tijdens het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere ziekteprogressie tijdens anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie binnen 6 maanden na gebruik
• Eerdere blootstelling aan therapie op basis van PARP-remmers
• Patiënten met bekende onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Recente ernstige infectie of antibioticagebruik, of bekende chronische infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B-virus
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische steroïden of andere immunosuppressieve therapie
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was
• Geschiedenis van tuberculose
• Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
• Levensbedreigende viscerale ziekte of andere ernstige bijkomende ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen
• Toediening van levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie
• Hart- en vaatziekten, waaronder instabiele angina, therapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmie of myocardinfarct, beroerte in de afgelopen 6 maanden of een diagnose van congestief hartfalen
• Patiënt heeft een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen
• Aanwezigheid van een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere actieve maligniteit in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van niet-melanoomcarcinoom van de huid
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten mogen geen radiotherapie hebben ondergaan die >20% van het beenmerg beslaat
• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking (inclusief actieve of ongecontroleerde myelosuppressie [dwz anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie]) die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren of de deelname van de patiënt voor de volledige duur zouden kunnen verstoren. duur van de onderzoeksbehandeling of waardoor het niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen
• Patiënten mogen niet worden beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.
• Huidig ​​gebruik van krachtige P-gp-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.