Dabrafenib, Trametinib og IMRT i behandling av pasienter med BRAF-mutert anaplastisk skjoldbruskkreft

Inklusjonskriterier:

• Patologisk (histologisk eller cytologisk) diagnose av anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen (en diagnose som er kjent for å være "konsistent" med anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen? med tilstedeværelsen av en skjoldbruskkjertelmasse er akseptabelt; patologi som viser flere typer skjoldbruskkjertelkreft er tillatt)

  • Merk: Innsamling av vev for sentral gjennomgang er obligatorisk, men sentral gjennomgang er ikke nødvendig for kvalifisering. På grunn av aggressiviteten til denne sykdommen, vil behandlingen startes før sentral gjennomgang.
• Tilstedeværelse av BRAF-mutasjon (V600E eller V600K) i tumorvev.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 2.
• Absolutt nøytrofiltall > 1000/mcL.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (Merk: Bruk av transfusjon eller annen intervensjon for å oppnå hemoglobin [Hgb] >= 9,0 g/dl er akseptabelt).
• Blodplater > 75 000/mcL.
• Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (med mindre det skyldes Gilberts sykdom).
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institusjonell øvre normalgrense.
• Serumkreatinin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før den første dosen med studiemedisin.
• Kvinner er pålagt å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for negativ serumgraviditetstest, gjennom hele studiens varighet og i 4 måneder etter siste dose med studiemedisin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studieregistrering, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 16 uker etter fullføring av siste dose av studiemedikamentet.

• Spesifikke prevensjonskrav for kvinner: Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke bli gravide og er pålagt å være seksuelt inaktive ved avholdenhet eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 %. Seksuell inaktivitet ved avholdenhet må være i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % inkluderer følgende:

  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som oppfyller < 1 % feilfrekvens som angitt på produktetiketten,
  • Mannlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentasjon av azoospermi) før den kvinnelige personens deltagelse i studien, og denne mannen er pasientens eneste seksuelle partner. For denne definisjonen, ?dokumentert? refererer til resultatet av etterforskerens/kvalifiserte lege medisinsk undersøkelse av emnet eller gjennomgang av emnets sykehistorie for studiekvalifikasjon, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets journal.
  • Dobbel barrieremetode: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum, gel, film, krem, stikkpiller) Disse tillatte prevensjonsmetodene er kun effektive når de brukes konsekvent, korrekt og i samsvar med produktetiketten . Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig.

• Spesifikke prevensjonskrav for menn: For å forhindre graviditet hos en kvinnelig partner eller for å forhindre eksponering av noen partner for undersøkelsesproduktet fra en mannlig forsøkspersons sæd, må mannlige forsøkspersoner bruke en av følgende prevensjonsmetoder under studien og for totalt 16 uker etter siste dose av studiemedikamentet (basert på livssyklusen til sædceller):

  • Avholdenhet, definert som seksuell inaktivitet i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen i 14 dager før første dose av studiemedikamentet, gjennom doseringsperioden og i minst 16 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kondom (under ikke-vaginalt samleie med en hvilken som helst partner - mann eller kvinne) ELLER
  • Kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille) (under samleie med en kvinne).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med resektabel stadium IVA anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen som er kandidater for kirurgi og ønsker å fortsette med kirurgi.
• Pasienter som har hatt ekstern strålebehandling mot nakke eller bryst for kreft som ville resultere i overlapping av stråleterapifelt.
• Pasienter som har hatt cytotoksisk kjemoterapi, stereotaktisk hjernestråling eller ekstern strålestråling innen 2 uker før studiebehandlingsstart.
• Pasienter som har hatt orale multikinasehemmere innen 1 uke før studiebehandlingsstart.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser relatert til tidligere behandling for kreft til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller mindre bortsett fra alopecia.
• Pasienter tidligere behandlet med potent BRAF-hemmer eller MEK-hemmer. Tidligere behandling med sorafenib er tillatt.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter som for tiden tar uoverkommelige medisiner.
• Pasienter med en historie med annen aktiv malignitet som krever kreftbehandling.
• Pasienter med ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter som er på en stabil dose kortikosteroider i mer enn 1 uke eller avbrutt kortikosteroider i 2 uker før studieregistrering kan registreres. Enzyminduserende antiepileptika er ikke tillatt.
• Pasienter med en kjent historie med retinal veneokklusjon (RVO), sentral serøs retinopati (CSR), ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon.
• Pasienter med klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.
• Korrigert QT (QTc) intervall større enn eller lik 480 ms (>= 500 ms for emner med Bundle Branch Block).
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dabrafenib har potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. I embrofetale utviklingsstudier på rotter er utviklingstoksisitet inkludert redusert føtal kroppsvekt, embryodødelighet, misdannelser av hjerteventrikkelseptumdefekter, forsinket skjelettutvikling og variasjon i tymisk form observert.
• Kjente humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter eller de på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedisiner.