Dabrafenib, trametinib a IMRT v léčbě pacientů s BRAF mutovaným anaplastickým karcinomem štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

• Patologická (histologická nebo cytologická) diagnóza anaplastického karcinomu štítné žlázy (diagnóza, o které je známo, že je ?konzistentní s anaplastickou rakovinou štítné žlázy? s přítomností hmoty štítné žlázy je přijatelná; patologie vykazující další typy rakoviny štítné žlázy je povolena)

  • Poznámka: Odběr tkáně pro centrální kontrolu je povinný, ale pro způsobilost není vyžadována centrální kontrola. Vzhledem k agresivitě tohoto onemocnění bude léčba zahájena před centrálním vyšetřením.
• Přítomnost mutace BRAF (V600E nebo V600K) v nádorové tkáni.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mcL.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (Poznámka: Použití transfuze nebo jiného zásahu k dosažení hemoglobinu [Hgb] >= 9,0 g/dl je přijatelné).
• Krevní destičky > 75 000/mcl.
• Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou).
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu.
• Sérový kreatinin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu.
• Od pacientek ve fertilním věku se požaduje, aby měly negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Od žen se vyžaduje, aby používaly účinnou metodu antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu v séru, po celou dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zařazením do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 16 týdnů po dokončení poslední dávky studovaného léku.

• Specifické požadavky na antikoncepci pro ženy: Subjekty ve fertilním věku nesmějí otěhotnět a musí být sexuálně neaktivní abstinence nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 %. Sexuální nečinnost způsobená abstinencí musí být v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, poovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mezi antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % patří:

  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), které splňují < 1 % poruchovost, jak je uvedeno na štítku produktu,
  • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným sexuálním partnerem pacienta. Pro tuto definici, ?dokumentované? odkazuje na výsledek zkoušejícího/kvalifikovaného lékaře určeného lékařské vyšetření subjektu nebo přezkoumání jeho anamnézy pro způsobilost ke studiu, jak bylo získáno ústním pohovorem se subjektem nebo ze zdravotní dokumentace subjektu.
  • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna, gel, film, krém, čípek) Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze při důsledném, správném a v souladu s etiketou výrobku . Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.

• Specifické požadavky na antikoncepci pro muže: Aby se zabránilo otěhotnění partnerky nebo aby se zabránilo vystavení kterékoli partnerky zkoušenému produktu ze spermatu mužského subjektu, musí muži během studie používat jednu z následujících metod antikoncepce a celkem 16 týdnů po poslední dávce studovaného léku (na základě životního cyklu spermií):

  • Abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu po dobu 14 dnů před první dávkou studovaného léčiva, během dávkovacího období a po dobu alespoň 16 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Kondom (při mimovaginálním styku s jakýmkoliv partnerem - mužem nebo ženou) NEBO
  • Kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek) (během pohlavního styku se ženou).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s resekabilním stadiem IVA anaplastického karcinomu štítné žlázy, kteří jsou kandidáty na operaci a chtějí v operaci pokračovat.
• Pacienti, kteří podstoupili externí radioterapii krku nebo hrudníku kvůli rakovině, která by vedla k překrývání polí radiační terapie.
• Pacienti, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii, stereotaktické ozařování mozku nebo ozařování zevním paprskem během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří měli perorální multikinázové inhibitory během 1 týdne před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií rakoviny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 stupně 2 nebo méně, s výjimkou alopecie.
• Pacienti dříve léčení silným inhibitorem BRAF nebo inhibitorem MEK. Předchozí léčba sorafenibem je povolena.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku.
• Pacienti, kteří v současné době užívají jakékoli zakázané léky.
• Pacienti s anamnézou jiné aktivní malignity vyžadující léčbu rakoviny.
• Pacienti s nekontrolovanými metastázami v mozku. Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou na stabilní dávce kortikosteroidů déle než 1 týden nebo jsou bez kortikosteroidů 2 týdny před zařazením do studie. Antiepileptika indukující enzymy nejsou povolena.
• Pacienti se známou anamnézou okluze retinální vény (RVO), centrální serózní retinopatie (CSR), nekontrolovaného glaukomu nebo oční hypertenze.
• Pacienti se srdečním selháním třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Opravený interval QT (QTc) větší nebo roven 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokem větví).
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dabrafenib má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů ​​byla pozorována vývojová toxicita včetně snížené tělesné hmotnosti plodu, úmrtnosti embrya, malformací defektu srdečního komorového septa, opožděného vývoje skeletu a změn tvaru thymu.
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní nebo pacienti na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými léky.