Dabrafenib, trametinib e IMRT en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides anaplásico con mutación BRAF

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológico (histológico o citológico) de cáncer de tiroides anaplásico (un diagnóstico que se observa que es ?consistente con cáncer de tiroides anaplásico? con la presencia de una masa tiroidea es aceptable; se permite patología que muestre tipos adicionales de cáncer de tiroides)

  • Nota: La recolección de tejido para revisión central es obligatoria, pero no se requiere revisión central para la elegibilidad. Debido a la agresividad de esta enfermedad, se iniciará tratamiento previo a revisión central.
• Presencia de mutación BRAF (V600E o V600K) en tejido tumoral.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2.
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mcL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (Nota: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina [Hgb] >= 9,0 g/dl es aceptable).
• Plaquetas > 75.000/mcL.
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad.
• Creatinina sérica < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Se requiere que las mujeres usen un método anticonceptivo efectivo desde el momento de la prueba de embarazo en suero negativa, durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de la inscripción en el estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante las 16 semanas posteriores a la finalización de la última dosis del fármaco del estudio.

• Requisitos anticonceptivos específicos para mujeres: las mujeres en edad fértil no deben quedar embarazadas y deben permanecer sexualmente inactivas mediante abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1%. La inactividad sexual por abstinencia debe ser acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% incluyen los siguientes:

  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que cumple con la tasa de falla de < 1% como se indica en la etiqueta del producto,
  • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes del ingreso de la mujer al estudio, y este hombre es la única pareja sexual del paciente. Para esta definición, ?documentado? se refiere al resultado de la evaluación del investigador/médico calificado examen médico del sujeto o revisión del historial médico del sujeto para la elegibilidad del estudio, según se obtuvo a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto.
  • Método de doble barrera: condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma, gel, película, crema, supositorio) Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto . El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

• Requisitos anticonceptivos específicos para hombres: Para evitar el embarazo en una pareja femenina o para evitar la exposición de cualquier pareja al producto en investigación del semen de un sujeto masculino, los sujetos masculinos deben usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante el estudio y por un total de 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (según el ciclo de vida del esperma):

  • Abstinencia, definida como inactividad sexual consistente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto durante los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, durante el período de dosificación y durante al menos 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Condón (durante el coito no vaginal con cualquier pareja, hombre o mujer) O
  • Preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio) (durante las relaciones sexuales con una mujer).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cáncer de tiroides anaplásico en estadio IVA resecable que son candidatos para cirugía y desean someterse a la cirugía.
• Pacientes que han recibido radioterapia de haz externo en el cuello o el tórax por cáncer que daría lugar a la superposición de los campos de radioterapia.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica, radiación cerebral estereotáctica o radiación de haz externo en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido inhibidores de multicinasas orales en la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos relacionados con la terapia anterior para el cáncer según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 4.03 grado 2 o menos, excepto alopecia.
• Pacientes tratados previamente con inhibidores potentes de BRAF o inhibidores de MEK. Se permite el tratamiento previo con sorafenib.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes que actualmente están tomando algún medicamento prohibitivo.
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas activas que requieran tratamiento oncológico.
• Pacientes con metástasis cerebrales no controladas. Se pueden inscribir pacientes que están en una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 semana o sin corticosteroides durante 2 semanas antes de la inscripción en el estudio. No se permiten medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas.
• Pacientes con antecedentes conocidos de oclusión de la vena retiniana (OVR), retinopatía serosa central (RSC), glaucoma no controlado o hipertensión ocular.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA).
• Intervalo QT corregido (QTc) mayor o igual a 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama).
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos (IV), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque dabrafenib tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas, se observaron toxicidades del desarrollo que incluyen peso corporal fetal reducido, letalidad embrionaria, malformaciones del defecto del tabique ventricular cardíaco, desarrollo esquelético retrasado y variación en la forma del timo.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocidos o aquellos que reciben una terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio.