Dabrafenib, Trametinib e IMRT nel trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo anaplastico con mutazione BRAF

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologica (istologica o citologica) di carcinoma anaplastico della tiroide (una diagnosi nota per essere coerente con carcinoma tiroideo anaplastico? con la presenza di una massa tiroidea è accettabile; è consentita la patologia che mostra ulteriori tipi di cancro alla tiroide)

  • Nota: la raccolta dei tessuti per la revisione centrale è obbligatoria, ma la revisione centrale non è richiesta per l'idoneità. A causa dell'aggressività di questa malattia, il trattamento verrà avviato prima della revisione centrale.
• Presenza di mutazione BRAF (V600E o V600K) nel tessuto tumorale.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL.
• Emoglobina >= 9,0 g/dl (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per ottenere un'emoglobina [Hgb] >= 9,0 g/dl è accettabile).
• Piastrine > 75.000/mcL.
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale.
• Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento del test di gravidanza su siero negativo, per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'arruolamento nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 16 settimane dopo il completamento dell'ultima dose del farmaco in studio.

• Requisiti contraccettivi specifici per le donne: le donne in età fertile non devono rimanere incinte e devono essere sessualmente inattive mediante l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1%. L'inattività sessuale per astinenza deve essere coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% includono quanto segue:

  • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) che soddisfa il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto,
  • Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner sessuale del paziente. Per questa definizione, ?documentato? si riferisce all'esito del designato dallo sperimentatore/medico qualificato esame medico del soggetto o revisione della storia medica del soggetto per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto.
  • Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma, gel, pellicola, crema, supposta) Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto . Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

• Requisiti specifici di contraccezione per i maschi: Per prevenire la gravidanza in una partner femminile o per prevenire l'esposizione di qualsiasi partner al prodotto sperimentale dal seme di un soggetto maschio, i soggetti maschi devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi durante lo studio e per un totale di 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (in base al ciclo di vita dello sperma):

  • Astinenza, definita come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto per 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante il periodo di somministrazione e per almeno 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Preservativo (durante i rapporti non vaginali con qualsiasi partner - maschio o femmina) OPPURE
  • Preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) (durante il rapporto sessuale con una donna).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide in stadio IVA resecabile che sono candidati all'intervento chirurgico e desiderano procedere con l'intervento.
• Pazienti sottoposti a radioterapia a fasci esterni al collo o al torace per cancro che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia.
• - Pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, radioterapia cerebrale stereotassica o radioterapia esterna entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno avuto inibitori della multichinasi orale entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi correlati alla precedente terapia per il cancro ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) 4.03 di grado 2 o inferiore ad eccezione dell'alopecia.
• Pazienti precedentemente trattati con un potente inibitore di BRAF o un inibitore di MEK. È consentito il precedente trattamento con sorafenib.
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Pazienti che stanno attualmente assumendo farmaci proibitivi.
• Pazienti con una storia di altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento per il cancro.
• Pazienti con metastasi cerebrali non controllate. Possono essere arruolati pazienti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per più di 1 settimana o che non assumono corticosteroidi per 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Non sono ammessi farmaci antiepilettici induttori enzimatici.
• Pazienti con una storia nota di occlusione venosa retinica (RVO), retinopatia sierosa centrale (CSR), glaucoma non controllato o ipertensione oculare.
• Pazienti con scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Intervallo QT corretto (QTc) maggiore o uguale a 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca).
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza e le donne che allattano sono escluse da questo studio perché dabrafenib ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. In studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti, sono state osservate tossicità dello sviluppo tra cui peso corporeo fetale ridotto, letalità embrionale, malformazioni del difetto del setto interventricolare cardiaco, sviluppo scheletrico ritardato e variazione della forma del timo.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o quelli in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio.