Dabrafenib, Trametinib och IMRT vid behandling av patienter med BRAF-muterad anaplastisk sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Patologisk (histologisk eller cytologisk) diagnos av anaplastisk sköldkörtelcancer (en diagnos som anses vara "konsekvent" med anaplastisk sköldkörtelcancer? med närvaro av en sköldkörtelmassa är acceptabel; patologi som visar att ytterligare typer av sköldkörtelcancer är tillåten)

  • Obs: Vävnadsinsamling för central granskning är obligatorisk, men central granskning krävs inte för behörighet. På grund av denna sjukdoms aggressivitet kommer behandlingen att påbörjas före central granskning.
• Närvaro av BRAF-mutation (V600E eller V600K) i tumörvävnad.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2.
• Absolut antal neutrofiler > 1 000/mcL.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (Obs: Användning av transfusion eller annan intervention för att uppnå hemoglobin [Hgb] >= 9,0 g/dl är acceptabelt).
• Blodplättar > 75 000/mcL.
• Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (såvida det inte beror på Gilberts sjukdom).
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 x institutionell övre normalgräns.
• Serumkreatinin < 1,5 x institutionell övre normalgräns.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod från tidpunkten för negativt serumgraviditetstest, under hela studiens varaktighet och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studieregistreringen, under hela studiedeltagandet och i 16 veckor efter avslutad sista dos av studieläkemedlet.

• Specifika preventivmedelskrav för kvinnor: Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte bli gravida och måste vara sexuellt inaktiva genom avhållsamhet eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 %. Sexuell inaktivitet genom abstinens måste vara förenlig med den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, efter ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel. Preventivmedelsmetoder med en felfrekvens på < 1 % inkluderar följande:

  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten,
  • Manlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation av azoospermi) innan den kvinnliga försökspersonen går in i studien, och denna man är patientens enda sexuella partner. För denna definition, ?dokumenterad? hänvisar till resultatet av utredarens/kvalificerade läkare läkarundersökning av ämnet eller genomgång av ämnets sjukdomshistoria för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler.
  • Dubbelbarriärmetod: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) plus spermiedödande medel (skum, gel, film, kräm, stolpiller) Dessa tillåtna preventivmedel är endast effektiva när de används konsekvent, korrekt och i enlighet med produktetiketten . Utredaren ansvarar för att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmedel.

• Specifika preventivmedelskrav för män: För att förhindra graviditet hos en kvinnlig partner eller för att förhindra exponering av någon partner för prövningsprodukten från en manlig försökspersons sperma, måste manliga försökspersoner använda en av följande preventivmetoder under studien och för totalt 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet (baserat på spermiernas livscykel):

  • Avhållsamhet, definierad som sexuell inaktivitet i överensstämmelse med patientens föredragna och vanliga livsstil under 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet, under doseringsperioden och i minst 16 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Kondom (vid icke-vaginalt samlag med någon partner - man eller kvinna) ELLER
  • Kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal-/valvkapslar) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium) (vid samlag med en kvinna).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Patienter med resecerbart stadium IVA anaplastisk sköldkörtelcancer som är kandidater för operation och vill fortsätta med operation.
• Patienter som har genomgått extern strålbehandling mot nacke eller bröstkorg för cancer som skulle resultera i överlappning av strålbehandlingsfälten.
• Patienter som har genomgått cytotoxisk kemoterapi, stereotaktisk hjärnstrålning eller extern strålstrålning inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som har haft orala multikinashämmare inom 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar relaterade till tidigare behandling för cancer till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller lägre förutom alopeci.
• Patienter som tidigare behandlats med potent BRAF-hämmare eller MEK-hämmare. Tidigare behandling med sorafenib är tillåten.
• Patienter som får något annat prövningsmedel.
• Patienter som för närvarande tar någon oöverkomlig medicin.
• Patienter med en historia av annan aktiv malignitet som kräver cancerbehandling.
• Patienter med okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter som är på en stabil dos av kortikosteroider i mer än 1 vecka eller utan kortikosteroider i 2 veckor före studieregistreringen kan inkluderas. Enzyminducerande antiepileptika är inte tillåtna.
• Patienter med en känd historia av retinal venocklusion (RVO), central serös retinopati (CSR), okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni.
• Patienter med klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem.
• Korrigerat QT (QTc) intervall större än eller lika med 480 ms (>= 500 ms för försökspersoner med Bundle Branch Block).
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor och ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom dabrafenib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. I embrofetala utvecklingsstudier på råttor har utvecklingstoxicitet inklusive minskad fostrets kroppsvikt, embryodödlighet, missbildningar av hjärtkammarseptumdefekter, försenad skelettutveckling och variation i tymusform observerats.
• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter eller de som får antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedel.