Dabrafenib, Trametinib og IMRT til behandling af patienter med BRAF muteret anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patologisk (histologisk eller cytologisk) diagnose af anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (en diagnose, der er kendt for at være "konsistent" med anaplastisk kræft i skjoldbruskkirtlen? med tilstedeværelsen af ​​en skjoldbruskkirtelmasse er acceptabel; patologi, der viser yderligere typer skjoldbruskkirtelkræft er tilladt)

  • Bemærk: Vævsindsamling til central gennemgang er obligatorisk, men central gennemgang er ikke påkrævet for berettigelse. På grund af denne sygdoms aggressivitet vil behandlingen blive påbegyndt før central gennemgang.
• Tilstedeværelse af BRAF-mutation (V600E eller V600K) i tumorvæv.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2.
• Absolut neutrofiltal > 1.000/mcL.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dl (Bemærk: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå hæmoglobin [Hgb] >= 9,0 g/dl er acceptabel).
• Blodplader > 75.000/mcL.
• Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (medmindre det skyldes Gilberts sygdom).
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Serumkreatinin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kvinderne skal bruge en effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for negativ serumgraviditetstest, gennem hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller indskrevet på denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før studieindskrivning, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 16 uger efter afslutning af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Specifikke præventionskrav til kvinder: Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke blive gravide og skal være seksuelt inaktive ved afholdenhed eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 %. Seksuel inaktivitet ved afholdenhed skal være i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % omfatter følgende:

  • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), der opfylder < 1 % fejlrate som angivet på produktetiketten,
  • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) forud for den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er patientens eneste seksuelle partner. For denne definition, ?dokumenteret? refererer til resultatet af investigatorens/kvalificerede lægeudpegede lægeundersøgelse af emnet eller gennemgang af emnets sygehistorie for studieberettigelse, som indhentet via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra emnets journaler.
  • Dobbelt barrieremetode: kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum, gel, film, creme, stikpille) Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten . Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

• Specifikke præventionskrav til mænd: For at forhindre graviditet hos en kvindelig partner eller for at forhindre, at enhver partner udsættes for forsøgsproduktet fra en mandlig forsøgspersons sæd, skal mandlige forsøgspersoner bruge en af ​​følgende præventionsmetoder under undersøgelsen og i alt for 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (baseret på sædcellers livscyklus):

  • Afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil i 14 dage før første dosis af forsøgslægemidlet, gennem doseringsperioden og i mindst 16 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kondom (under ikke-vaginalt samleje med enhver partner - mand eller kvinde) ELLER
  • Kondom og okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille) (under samleje med en kvinde).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med resecerbart stadium IVA anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, som er kandidater til operation og ønsker at fortsætte med operationen.
• Patienter, der har fået ekstern strålebehandling til hals eller bryst for kræft, der ville resultere i overlapning af strålebehandlingsfelter.
• Patienter, der har haft cytotoksisk kemoterapi, stereotaktisk hjernestråling eller ekstern strålestråling inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling.
• Patienter, der har haft orale multikinasehæmmere inden for 1 uge før påbegyndelse af studiebehandling.
• Patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger relateret til tidligere behandling for cancer til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller mindre bortset fra alopeci.
• Patienter tidligere behandlet med potent BRAF-hæmmer eller MEK-hæmmer. Tidligere behandling med sorafenib er tilladt.
• Patienter, der modtager et andet forsøgsmiddel.
• Patienter, der i øjeblikket tager uoverkommelig medicin.
• Patienter med en anamnese med anden aktiv malignitet, der kræver cancerbehandling.
• Patienter med ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter, der er på en stabil dosis af kortikosteroider i mere end 1 uge, eller som ikke har fået kortikosteroider i 2 uger før studieindskrivning, kan tilmeldes. Enzyminducerende antiepileptika er ikke tilladt.
• Patienter med en kendt anamnese med retinal veneokklusion (RVO), central serøs retinopati (CSR), ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension.
• Patienter med klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
• Korrigeret QT (QTc)-interval større end eller lig med 480 ms (>= 500 ms for forsøgspersoner med Bundle Branch Block).
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dabrafenib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. I embroyfetale udviklingsstudier hos rotter er udviklingstoksiciteter, herunder nedsat føtal kropsvægt, embryodødelighed, misdannelser af hjerteventrikulær septumdefekt, forsinket skeletudvikling og variation i thymusform blevet observeret.
• Kendte humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter eller patienter i antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidler.