Dabrafenib, Trametinib en IMRT bij de behandeling van patiënten met BRAF-gemuteerde anaplastische schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Pathologische (histologische of cytologische) diagnose van anaplastische schildklierkanker (een diagnose waarvan bekend is dat deze consistent is met anaplastische schildklierkanker? met de aanwezigheid van een schildkliermassa is acceptabel; pathologie die aanvullende vormen van schildklierkanker laat zien is toegestaan)

  • Opmerking: weefselverzameling voor centrale beoordeling is verplicht, maar centrale beoordeling is niet vereist om in aanmerking te komen. Vanwege de agressiviteit van deze ziekte zal de behandeling worden gestart voorafgaand aan een centrale beoordeling.
• Aanwezigheid van BRAF-mutatie (V600E of V600K) in tumorweefsel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 2.
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.000/mcl.
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl (Opmerking: het gebruik van transfusie of andere interventie om hemoglobine [Hgb] >= 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel).
• Bloedplaatjes > 75.000/mcl.
• Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (tenzij vanwege de ziekte van Gilbert).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal.
• Serumcreatinine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment dat de serumzwangerschapstest negatief is, gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan de studie-inschrijving, voor de duur van de studiedeelname en gedurende 16 weken na voltooiing van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Specifieke anticonceptie-eisen voor vrouwen: Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger worden en moeten seksueel inactief zijn door onthouding of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1%. Seksuele inactiviteit door onthouding moet in overeenstemming zijn met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% omvatten het volgende:

  • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) dat voldoet aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productetiket,
  • Sterilisatie van de mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voorafgaand aan deelname van de vrouwelijke proefpersoon aan het onderzoek, en deze man is de enige seksuele partner van de patiënt. Voor deze definitie, ?gedocumenteerd? verwijst naar de uitkomst van de door de onderzoeker/gekwalificeerde arts aangewezen persoon medisch onderzoek van de proefpersoon of beoordeling van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon.
  • Dubbele barrièremethode: condoom en occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim, gel, film, crème, zetpil) Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt . De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.

• Specifieke anticonceptie-eisen voor mannen: Om zwangerschap bij een vrouwelijke partner te voorkomen of om te voorkomen dat een partner wordt blootgesteld aan het onderzoeksproduct uit het sperma van een mannelijke proefpersoon, moeten mannelijke proefpersonen een van de volgende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende in totaal 16 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (gebaseerd op de levenscyclus van sperma):

  • Onthouding, gedefinieerd als seksuele inactiviteit in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, gedurende de doseringsperiode en gedurende ten minste 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Condoom (tijdens niet-vaginale omgang met een partner - man of vrouw) OF
  • Condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil) (tijdens geslachtsgemeenschap met een vrouw).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met resectabele stadium IVA anaplastische schildklierkanker die in aanmerking komen voor een operatie en een operatie willen ondergaan.
• Patiënten die uitwendige bestraling hebben ondergaan in de nek of borst voor kanker die zou resulteren in overlapping van bestralingstherapievelden.
• Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling cytotoxische chemotherapie, stereotactische hersenbestraling of uitwendige bestraling hebben ondergaan.
• Patiënten die orale multikinaseremmers hebben gehad binnen 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen die verband houden met eerdere therapie voor kanker, voldoen aan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 graad 2 of lager, behalve voor alopecia.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een krachtige BRAF-remmer of MEK-remmer. Eerdere behandeling met sorafenib is toegestaan.
• Patiënten die een ander onderzoeksmiddel krijgen.
• Patiënten die momenteel onbetaalbare medicijnen gebruiken.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere actieve maligniteiten die behandeling van kanker vereisen.
• Patiënten met ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten die gedurende meer dan 1 week een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of gedurende 2 weken geen corticosteroïden gebruiken voorafgaand aan de studie-inschrijving, kunnen worden ingeschreven. Enzymopwekkende anti-epileptica zijn niet toegestaan.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), centrale sereuze retinopathie (CSR), ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie.
• Patiënten met klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval groter dan of gelijk aan 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok).
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica nodig zijn, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat dabrafenib mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten zijn ontwikkelingstoxiciteiten waargenomen, waaronder een verminderd foetaal lichaamsgewicht, embryoletaliteit, misvormingen van het hartventrikelseptumdefect, vertraagde ontwikkeling van het skelet en variatie in de vorm van de thymus.
• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten of patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met onderzoeksgeneesmiddelen.