Дабрафениб, траметиниб и IMRT в лечении пациентов с мутантным BRAF анапластическим раком щитовидной железы

Критерии включения:

• Патологический (гистологический или цитологический) диагноз анапластического рака щитовидной железы (диагноз, который, как отмечается, с анапластическим раком щитовидной железы? при наличии образования щитовидной железы допустимо; допускается патология, показывающая дополнительные виды рака щитовидной железы)

  • Примечание. Сбор тканей для центрального обзора является обязательным, но центральный обзор не требуется для соответствия требованиям. Из-за агрессивности этого заболевания лечение будет начато до центрального осмотра.
• Наличие мутации BRAF (V600E или V600K) в опухолевой ткани.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (Примечание: допустимо использование переливания крови или другого вмешательства для достижения гемоглобина [Hgb] >= 9,0 г/дл).
• Тромбоциты > 75 000/мкл.
• Общий билирубин <1,5 x установленный верхний предел нормы (за исключением болезни Жильбера).
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) <2,5 x установленный верхний предел нормы.
• Креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Женщины должны использовать эффективный метод контрацепции с момента отрицательного сывороточного теста на беременность, в течение всего периода исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 16 недель после завершения приема последней дозы исследуемого препарата.

• Особые требования к контрацепции для женщин: женщины детородного возраста не должны забеременеть и должны быть сексуально неактивными путем воздержания или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1%. Отсутствие половой жизни путем воздержания должно соответствовать предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. К методам контрацепции с частотой неудач < 1% относятся следующие:

  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), которые соответствуют частоте отказов < 1%, как указано на этикетке продукта,
  • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным сексуальным партнером пациента. Для этого определения? Задокументировано? относится к результатам назначенного следователем/квалифицированным врачом медицинское обследование субъекта или обзор истории болезни субъекта на предмет соответствия требованиям для участия в исследовании, полученный в ходе устного интервью с субъектом или из медицинских карт субъекта.
  • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) плюс спермицидное средство (пена, гель, пленка, крем, суппозиторий). Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при последовательном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. . Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

• Особые требования к контрацепции для мужчин: для предотвращения беременности у партнерши или для предотвращения контакта любого партнера с исследуемым продуктом из спермы субъекта-мужчины, субъекты-мужчины должны использовать один из следующих методов контрацепции во время исследования и в общей сложности в течение Через 16 недель после последней дозы исследуемого препарата (в зависимости от жизненного цикла сперматозоидов):

  • Воздержание, определяемое как сексуальная неактивность, соответствующая предпочтительному и обычному образу жизни субъекта в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, в течение периода дозирования и в течение как минимум 16 недель после последней дозы исследуемого препарата. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Презерватив (во время невагинального полового акта с любым партнером - мужчиной или женщиной) ИЛИ
  • Презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) плюс спермицидное средство (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий) (во время полового акта с женщиной).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты с операбельной стадией анапластического рака щитовидной железы IVA, которые являются кандидатами на операцию и желают продолжить операцию.
• Пациенты, перенесшие дистанционную лучевую терапию шеи или грудной клетки по поводу рака, что может привести к перекрытию полей лучевой терапии.
• Пациенты, которые прошли цитотоксическую химиотерапию, стереотаксическое облучение головного мозга или внешнее лучевое облучение в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, принимавшие пероральные мультикиназные ингибиторы в течение 1 недели до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией рака, с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) 4,03 степени 2 или ниже, за исключением алопеции.
• Пациенты, ранее получавшие мощный ингибитор BRAF или ингибитор MEK. Разрешается предшествующее лечение сорафенибом.
• Пациенты, получающие любой другой исследуемый агент.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают какие-либо запрещенные лекарства.
• Пациенты с другими активными злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие лечения рака.
• Пациенты с неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Могут быть включены пациенты, получающие стабильную дозу кортикостероидов в течение более 1 недели или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель до включения в исследование. Противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, не допускаются.
• Пациенты с окклюзией вен сетчатки (ОКВ), центральной серозной ретинопатией (ЦСР), неконтролируемой глаукомой или офтальмогипертензией в анамнезе.
• Пациенты с сердечной недостаточностью класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Скорректированный интервал QT (QTc) больше или равен 480 мсек (>= 500 мсек для субъектов с блокадой ножки пучка Гиса).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую внутривенного (в/в) введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку дабрафениб может оказывать тератогенное или абортивное действие. В исследованиях эмбрионального развития у крыс наблюдались токсические эффекты, включая снижение массы тела плода, эмбриолетальность, пороки развития межжелудочковой перегородки, задержку развития скелета и изменение формы тимуса.
• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми препаратами.