Dabrafenibe, Trametinibe e IMRT no tratamento de pacientes com câncer de tireoide anaplásico com mutação BRAF

Critério de inclusão:

• Diagnóstico patológico (histológico ou citológico) de câncer de tireoide anaplásico (um diagnóstico considerado consistente com câncer de tireoide anaplásico? com a presença de massa tireoidiana é aceitável; patologia mostrando tipos adicionais de câncer de tireoide é permitido)

  • Nota: A coleta de tecido para revisão central é obrigatória, mas a revisão central não é necessária para elegibilidade. Devido à agressividade desta doença, o tratamento será iniciado antes da revisão central.
• Presença da mutação BRAF (V600E ou V600K) no tecido tumoral.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mcL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (Nota: O uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina [Hgb] >= 9,0 g/dl é aceitável).
• Plaquetas > 75.000/mcL.
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (a menos que devido à doença de Gilbert).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 x limite superior institucional do normal.
• Creatinina sérica < 1,5 x limite superior da normalidade institucional.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• As mulheres são obrigadas a usar um método eficaz de contracepção desde o momento do teste de gravidez com soro negativo, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes da inscrição no estudo, durante a participação no estudo e por 16 semanas após a conclusão da última dose do medicamento do estudo.

• Requisitos específicos de contracepção para mulheres: As mulheres em idade fértil não devem engravidar e devem ser sexualmente inativas por abstinência ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1%. A inatividade sexual por abstinência deve ser consistente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os métodos contraceptivos com uma taxa de falha de < 1% incluem o seguinte:

  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) que atende à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto,
  • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro sexual do paciente. Para esta definição, ?documentado? refere-se ao resultado do investigador/médico qualificado designado? exame médico do sujeito ou revisão do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de uma entrevista verbal com o sujeito ou dos registros médicos do sujeito.
  • Método de barreira dupla: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) mais agente espermicida (espuma, gel, filme, creme, supositório) Esses métodos contraceptivos permitidos só são eficazes quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto . O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.

• Requisitos específicos de contracepção para homens: Para evitar a gravidez em uma parceira ou para evitar a exposição de qualquer parceira ao produto experimental do sêmen de um indivíduo do sexo masculino, os indivíduos do sexo masculino devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos durante o estudo e por um total de 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo (com base no ciclo de vida do esperma):

  • Abstinência, definida como inatividade sexual consistente com o estilo de vida preferido e usual do sujeito por 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, durante o período de dosagem e por pelo menos 16 semanas após a última dose do medicamento do estudo. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Preservativo (durante a relação sexual não vaginal com qualquer parceiro - homem ou mulher) OU
  • Preservativo e tampa oclusiva (diafragma ou tampa cervical/cofre) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório) (durante a relação sexual com uma mulher).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes com câncer anaplásico de tireoide estágio IVA ressecável que são candidatos à cirurgia e desejam prosseguir com a cirurgia.
• Pacientes que receberam radioterapia de feixe externo no pescoço ou tórax para câncer que resultaria em sobreposição de campos de radioterapia.
• Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica, radiação cerebral estereotáxica ou radiação externa nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Pacientes que receberam inibidores multiquinase orais dentro de 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos relacionados à terapia anterior para câncer de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4,03 grau 2 ou menos, exceto para alopecia.
• Pacientes previamente tratados com inibidor potente de BRAF ou inibidor de MEK. O tratamento prévio com sorafenibe é permitido.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes que estão atualmente tomando qualquer medicação proibitiva.
• Pacientes com história de outra malignidade ativa que requer tratamento oncológico.
• Pacientes com metástases cerebrais não controladas. Os pacientes que estão em uma dose estável de corticosteróides por mais de 1 semana ou sem corticosteróides por 2 semanas antes da inscrição no estudo podem ser inscritos. Drogas antiepilépticas indutoras de enzimas não são permitidas.
• Pacientes com histórico conhecido de oclusão da veia retiniana (RVO), retinopatia serosa central (CSR), glaucoma não controlado ou hipertensão ocular.
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA).
• Intervalo QT (QTc) corrigido maior ou igual a 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo).
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso que requer antibióticos intravenosos (IV), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e lactantes foram excluídas deste estudo porque dabrafenibe tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, foram observadas toxicidades de desenvolvimento, incluindo peso corporal fetal reduzido, letalidade embrionária, malformações de defeitos do septo ventricular cardíaco, desenvolvimento esquelético retardado e variação na forma do timo.
• Pacientes conhecidos com vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos ou aqueles em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo.