Dabrafenib, trametynib i IMRT w leczeniu pacjentów z rakiem anaplastycznym tarczycy z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie patologiczne (histologiczne lub cytologiczne) raka anaplastycznego tarczycy (diagnoza uznana za ?zgodną z rakiem anaplastycznym tarczycy? z obecnością masy tarczycy jest dopuszczalne; dopuszcza się patologię wykazującą dodatkowe typy raka tarczycy)

  • Uwaga: Pobieranie tkanek do centralnej oceny jest obowiązkowe, ale centralna ocena nie jest wymagana do zakwalifikowania. Ze względu na agresywność tej choroby leczenie zostanie rozpoczęte przed oceną centralną.
• Obecność mutacji BRAF (V600E lub V600K) w tkance nowotworowej.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Bezwzględna liczba neutrofili > 1000/ml.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (Uwaga: zastosowanie transfuzji lub innej interwencji w celu uzyskania hemoglobiny [Hgb] >= 9,0 g/dl jest dopuszczalne).
• Płytki krwi > 75 000/ml.
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy w danej placówce (chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) < 2,5 x górna granica normy ustalona w placówce.
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x górna granica normy w danej placówce.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety są zobowiązane do stosowania skutecznej metody antykoncepcji od momentu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy, przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

• Szczególne wymagania dotyczące antykoncepcji dla kobiet: Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą zajść w ciążę i muszą być nieaktywne seksualnie poprzez abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1%. Brak aktywności seksualnej przez abstynencję musi być zgodny z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1%, obejmują:

  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), która spełnia wskaźnik awaryjności < 1%, jak podano na etykiecie produktu,
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem seksualnym pacjentki. Dla tej definicji ?udokumentowane? odnosi się do wyniku wyznaczonego przez badacza/wykwalifikowanego lekarza badanie lekarskie uczestnika lub przegląd historii medycznej uczestnika pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu, uzyskany w drodze ustnego wywiadu z uczestnikiem lub z dokumentacji medycznej uczestnika.
  • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (krążek dopochwowy lub kapturek dopochwowy) plus środek plemnikobójczy (pianka, żel, film, krem, czopek) Te dozwolone metody antykoncepcji są skuteczne tylko wtedy, gdy są stosowane konsekwentnie, prawidłowo i zgodnie z etykietą produktu . Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji.

• Szczególne wymagania dotyczące antykoncepcji dla mężczyzn: Aby zapobiec ciąży partnerki lub narażeniu którejkolwiek z partnerek na badany produkt z nasienia uczestnika płci męskiej, uczestnicy płci męskiej muszą stosować jedną z następujących metod antykoncepcji podczas badania i łącznie przez 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (na podstawie cyklu życia plemników):

  • Abstynencja, zdefiniowana jako brak aktywności seksualnej zgodny z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta przez 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, przez cały okres dawkowania i przez co najmniej 16 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
  • Prezerwatywa (podczas stosunku bez pochwy z dowolnym partnerem - mężczyzną lub kobietą) LUB
  • Prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka/żel/folia/krem/czopek) (podczas stosunku płciowego z kobietą).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z resekcyjnym rakiem anaplastycznym tarczycy w stadium IVA, którzy są kandydatami do operacji i chcą ją kontynuować.
• Pacjenci, u których wykonano radioterapię wiązką zewnętrzną na szyję lub klatkę piersiową z powodu raka, co spowodowałoby nakładanie się pól radioterapii.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię cytotoksyczną, stereotaktyczne napromieniowanie mózgu lub naświetlanie wiązką zewnętrzną w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy otrzymywali doustne inhibitory multikinaz w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, do poziomu 4,03 lub niższego według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub niższego, z wyjątkiem łysienia.
• Pacjenci leczeni wcześniej silnym inhibitorem BRAF lub inhibitorem MEK. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie sorafenibem.
• Pacjenci otrzymujący jakikolwiek inny badany środek.
• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują jakiekolwiek leki zaporowe.
• Pacjenci z innym aktywnym nowotworem złośliwym w wywiadzie wymagającym leczenia przeciwnowotworowego.
• Pacjenci z niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci, którzy przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 tydzień lub nie przyjmują kortykosteroidów przez 2 tygodnie przed włączeniem do badania, mogą zostać włączeni do badania. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy są niedozwolone.
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie niedrożnością żyły siatkówki (RVO), centralną retinopatią surowiczą (CSR), niekontrolowaną jaskrą lub nadciśnieniem ocznym.
• Pacjenci z niewydolnością serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Skorygowany odstęp QT (QTc) większy lub równy 480 ms (>= 500 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa).
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją wymagającą dożylnego (iv.) antybiotyku, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ dabrafenib ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym zmniejszenie masy ciała płodu, śmiertelność zarodków, wady rozwojowe przegrody międzykomorowej serca, opóźniony rozwój kośćca i zmiany w kształcie grasicy.
• Znani pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub pacjenci stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi lekami.