Dabrafenib, Trametinib und IMRT bei der Behandlung von Patienten mit BRAF-mutiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologische (histologische oder zytologische) Diagnose von anaplastischem Schilddrüsenkrebs (eine Diagnose, die als „konsistent“ bezeichnet wird mit anaplastischem Schilddrüsenkrebs? mit dem Vorhandensein einer Schilddrüsenmasse ist akzeptabel; Pathologie, die zusätzliche Arten von Schilddrüsenkrebs zeigt, ist erlaubt)

  • Hinweis: Die Gewebeentnahme für die zentrale Überprüfung ist obligatorisch, aber eine zentrale Überprüfung ist für die Förderfähigkeit nicht erforderlich. Aufgrund der Aggressivität dieser Krankheit wird die Behandlung vor der zentralen Überprüfung begonnen.
• Vorhandensein einer BRAF-Mutation (V600E oder V600K) im Tumorgewebe.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2.
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/μl.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (Hinweis: Der Einsatz von Transfusionen oder anderen Eingriffen, um Hämoglobin [Hgb] >= 9,0 g/dl zu erreichen, ist akzeptabel).
• Blutplättchen > 75.000/μl.
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (außer aufgrund von Gilbert-Krankheit).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Serumkreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen müssen ab dem Zeitpunkt des negativen Serum-Schwangerschaftstests während der gesamten Studiendauer und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Aufnahme in die Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 16 Wochen nach Abschluss der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

• Spezifische Verhütungsanforderungen für Frauen: Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger werden und müssen durch Abstinenz sexuell inaktiv sein oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % anwenden. Sexuelle Inaktivität durch Abstinenz muss mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmen. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Zu den Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % gehören:

  • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), das die auf dem Produktetikett angegebene Ausfallrate von < 1 % erfüllt,
  • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Sexualpartner der Patientin. Für diese Definition ?dokumentiert? bezieht sich auf das Ergebnis der vom Prüfarzt/qualifizierten Arzt benannten Stelle medizinische Untersuchung des Probanden oder Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden für die Studienberechtigung, wie sie durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurde.
  • Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Wölbungskappe) plus spermizides Mittel (Schaum, Gel, Folie, Creme, Zäpfchen) Diese zugelassenen Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett angewendet werden . Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

• Spezifische Verhütungsvorschriften für Männer: Um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern oder um zu verhindern, dass ein Partner dem Prüfprodukt aus dem Samen eines männlichen Probanden ausgesetzt wird, müssen männliche Probanden während der Studie und insgesamt eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (basierend auf dem Lebenszyklus der Spermien):

  • Abstinenz, definiert als sexuelle Inaktivität im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden für 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
  • Kondom (während des nicht-vaginalen Geschlechtsverkehrs mit einem beliebigen Partner – männlich oder weiblich) ODER
  • Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Muttermund-/Gewölbekappe) plus spermizides Mittel (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen) (beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit resektablem anaplastischem Schilddrüsenkrebs im Stadium IVA, die Kandidaten für eine Operation sind und mit der Operation fortfahren möchten.
• Patienten, die eine externe Bestrahlung des Halses oder der Brust wegen Krebs hatten, die zu einer Überlappung der Strahlentherapiefelder führen würde.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine zytotoxische Chemotherapie, eine stereotaktische Gehirnbestrahlung oder eine externe Bestrahlung erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung orale Multikinase-Inhibitoren erhalten haben.
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 Grad 2 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Patienten, die zuvor mit einem starken BRAF-Inhibitor oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Eine vorherige Behandlung mit Sorafenib ist zulässig.
• Patienten, die ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Patienten, die derzeit verbotene Medikamente einnehmen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, die eine Krebsbehandlung erfordern.
• Patienten mit unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie länger als 1 Woche eine stabile Kortikosteroiddosis oder 2 Wochen lang keine Kortikosteroide eingenommen haben, können aufgenommen werden. Enzyminduzierende Antiepileptika sind nicht erlaubt.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von retinalen Venenverschlüssen (RVO), zentraler seröser Retinopathie (CSR), unkontrolliertem Glaukom oder okulärer Hypertonie.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall größer oder gleich 480 ms (>= 500 ms bei Probanden mit Schenkelblock).
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dabrafenib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten wurden Entwicklungstoxizitäten, einschließlich verringertem fötalem Körpergewicht, Embryoletalität, Herzkammerseptumdefekt-Fehlbildungen, verzögerter Skelettentwicklung und Variation der Thymusform, beobachtet.
• Patienten, die bekanntermaßen auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) positiv sind, oder solche, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Studienmedikamenten nicht geeignet.