Leversikkerhetsvurdering under ulipristalacetatbehandling for uterine fibroider (LISA) (LISA)

INNLEDNING Fibromer er godartede monoklonale svulster som stammer fra genetisk disponerte glatte muskulære celler i livmoren i et riktig hormonmiljø. Fibroidvekst er avhengig av ovariesteroidene østrogen og progesteron. In vivo-modeller har vist at progesteron og tilstedeværelsen av dets reseptor er de viktigste nøkkelpunktene for fibroidvekst, og er PR-stimulering den primære virkningen av østrogener.

Flere behandlingsalternativer er for tiden tilgjengelige, inkludert kirurgi (hysterektomi eller myomektomi), livmorarterieembolisering, kryomyolyse, radiofrekvensmyolyse, høyintensitetsfokusert ultralyd og farmakologisk behandling. Riktig rådgivning om alle terapeutiske tilnærminger bør diskuteres med pasienten, forklare fordeler og ulemper ved hver behandling og ta hensyn til flere kliniske faktorer som antall, plassering og fibroids størrelse, alder og ønske om fremtidige graviditeter. Den endelige avgjørelsen om den beste behandlingen bør tas i henhold til pasientens ønske.

Myomer i livmoren representerer fortsatt den hyppigste indikasjonen for hysterektomi, som assosierer en lav, men betydelig risiko for vaskulære, tarm- og urinkomplikasjoner. Ikke-kirurgiske behandlinger representerer et godt alternativ for de unge pasientene for å unngå kirurgiske arr på livmoroverflaten og risikoen for hysterektomi. På grunn av den Es- og Prog-avhengige statusen, opphører fibroiderelaterte symptomer ofte når overgangsalderen er oppnådd, så utvalgte perimenopausale pasienter kan også dra nytte av disse terapiene og unngå en operasjon.

Blant de farmakologiske behandlingsalternativene er gonadotropin-frigjørende hormonagonister (GnRHa) effektive for å redusere blødning og livmorvolum, men med betydelige bivirkninger på grunn av østrogen-suppresjonsstatus. Ulipristalacetat (UPA) har vist seg å være effektiv i blødningskontroll, induksjon av amenoré og myomreduksjon sammenlignet med GnRHa, med færre bivirkninger ettersom det opprettholder østradiol ved nivåer i midten av follikkelfasen. Pre-kirurgisk UPA-behandling tillater utvinning av Hb-nivåer og reduksjon i fibroidstørrelse, noe som muliggjør bedre minimalt invasive kirurgiske prosedyrer. På utvalgte pasienter tilbyr langvarig intermitterende behandling med UPA et alternativ til kirurgi som lar pasienter nå overgangsalderen uten kirurgi.

I februar 2018 annonserte European Medicines Agency (EMA) midlertidige restriktive tiltak for UPA-behandling, da 8 tilfeller av alvorlig leverskade potensielt var knyttet til UPA-administrasjon. Etter at evalueringen av Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) ble avsluttet, ble sammenhengen mellom UPA og legemiddelindusert leverskade (DILI) verken bekreftet eller ekskludert. Som en konklusjon uttalte EMA at fordelene med UPA for behandling av symptomatiske livmorfibromer klart oppveier risikoen, men risikominimerende tiltak var nødvendig for å unngå den sjeldne, men alvorlige mulige leverskaden.

I dette arbeidet evaluerte etterforskerne om endringer i transaminasenivåer eller andre DILI-markører forekommer hos pasienter som får UPA i studiesenteret.

MATERIALE OG METODER Retrospektiv observasjonsstudie for å vurdere variasjonene av leverblodprøveparametre under UPA-behandling for symptomatiske uterine fibroider. Studien er godkjent av etikkkomiteen på studiestedet og vil bli utført i samsvar med prinsippene til retningslinjer for International Conference on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) Undersøkere vil inkludere alle kvinner som har fullført hele 12 uker. behandlingsforløp med UPA for symptomatiske livmorfibroider siden september 2018. Alle pasienter vil gi skriftlig informert samtykke. Som angitt av EMA-anbefalingene vil alle pasienter utføre en blodprøve inkludert leverparametere (AST, ALT, AF, GGT, bilirubin) før oppstart av behandlingen, månedlig i løpet av det 12-ukers behandlingsforløpet, og en tilleggstest 2-4 uker etter avslutte behandlingen. Alle data vil bli samlet inn i en anonymisert database med begrenset tilgang til etterforskere