Ocena bezpieczeństwa wątroby podczas leczenia octanem uliprystalu w przypadku mięśniaków macicy (LISA) (LISA)

WPROWADZENIE Mięśniaki to łagodne guzy monoklonalne wywodzące się z genetycznie predysponowanych komórek mięśni gładkich macicy w prawidłowym środowisku hormonalnym. Wzrost mięśniaków zależy od steroidów jajnikowych, estrogenu i progesteronu. Modele in vivo wykazały, że progesteron i obecność jego receptora są głównymi kluczowymi punktami wzrostu mięśniaków, ponieważ stymulacja PR jest głównym działaniem estrogenów.

Obecnie dostępnych jest wiele opcji leczenia, w tym operacja (histerektomia lub miomektomia), embolizacja tętnicy macicznej, kriomioliza, mioliza o częstotliwości radiowej, skoncentrowane ultradźwięki o dużym natężeniu i leczenie farmakologiczne. Należy omówić z pacjentką właściwe doradztwo dotyczące wszystkich podejść terapeutycznych, wyjaśniając wady i zalety każdego leczenia oraz biorąc pod uwagę kilka czynników klinicznych, takich jak liczba, lokalizacja i rozmiar mięśniaków, wiek i chęć zajścia w ciążę w przyszłości. Ostateczna decyzja o wyborze najlepszego leczenia powinna być podjęta zgodnie z życzeniem pacjenta.

Mięśniaki macicy nadal stanowią najczęstsze wskazanie do histerektomii, co wiąże się z niskim, ale istotnym ryzykiem powikłań naczyniowych, jelitowych i moczowych. Leczenie niechirurgiczne jest dobrą opcją dla tych młodych pacjentek w celu uniknięcia blizn pooperacyjnych na powierzchni macicy i ryzyka histerektomii. Ze względu na status zależny od Es i Prog, objawy związane z mięśniakami często ustępują po osiągnięciu stanu menopauzy, więc wybrane pacjentki w okresie okołomenopauzalnym również mogą odnieść korzyści z tych terapii i uniknąć operacji.

Wśród opcji leczenia farmakologicznego agoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRHa) są skuteczni w zmniejszaniu krwawienia i objętości macicy, ale ze znacznymi skutkami ubocznymi ze względu na stan supresji estrogenów. Wykazano, że octan uliprystalu (UPA) jest skuteczny w tamowaniu krwawień, indukowaniu braku miesiączki i redukcji mięśniaków w porównaniu z GnRHa, przy mniejszej liczbie skutków ubocznych, ponieważ utrzymuje poziom estradiolu na poziomie środkowej fazy folikularnej. Przedoperacyjne leczenie UPA umożliwia przywrócenie poziomu Hb i zmniejszenie rozmiaru mięśniaków, co pozwala na lepsze, minimalnie inwazyjne procedury chirurgiczne. U wybranych pacjentek długoterminowe przerywane leczenie UPA stanowi alternatywę dla operacji, umożliwiając pacjentkom osiągnięcie stanu menopauzy bez operacji.

W lutym 2018 r. Europejska Agencja Leków (EMA) ogłosiła tymczasowe środki ograniczające leczenie UPA, ponieważ 8 przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby było potencjalnie powiązanych z podawaniem UPA. Po zakończeniu oceny przez Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) związek między UPA a polekowym uszkodzeniem wątroby (DILI) nie został ani potwierdzony, ani wykluczony. Podsumowując, EMA stwierdziła, że ​​korzyści płynące ze stosowania UPA w leczeniu objawowych mięśniaków macicy wyraźnie przewyższają ryzyko, ale konieczne były środki minimalizujące ryzyko, aby uniknąć rzadkiego, ale poważnego możliwego uszkodzenia wątroby.

W tej pracy badacze ocenili, czy u pacjentów otrzymujących UPA w ośrodku badawczym występują zmiany w poziomach transaminaz lub innych markerach DILI.

MATERIAŁ I METODY Retrospektywne badanie obserwacyjne oceniające zmienność parametrów badań krwi wątroby podczas leczenia UPA objawowych mięśniaków macicy. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną ośrodka badawczego i zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami wytycznymi Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji-Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP). Badacze będą obejmować wszystkie kobiety, które ukończyły pełne 12-tygodniowe cykl leczenia UPA objawowych mięśniaków macicy od września 2018 r. Wszyscy pacjenci przedstawią pisemną świadomą zgodę. Zgodnie z zaleceniami EMA wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w ciągu 12-tygodniowej kuracji będą mieli wykonane badanie krwi obejmujące parametry wątrobowe (AST, ALT, AF, GGT, bilirubina) oraz dodatkowe badanie 2-4 tygodnie po zakończenie leczenia. Wszystkie dane będą gromadzone w anonimowej bazie danych z ograniczonym dostępem dla badaczy