Leversikkerhedsvurdering under ulipristalacetatbehandling for uterine fibromer (LISA) (LISA)

INTRODUKTION Fibromer er godartede monoklonale tumorer, der stammer fra genetisk disponerede glatte muskulære celler i livmoderen i et ordentligt hormonmiljø. Fibroids vækst er afhængig af ovariesteroiderne østrogen og progesteron. In vivo-modeller har vist, at progesteron og tilstedeværelsen af ​​dets receptor er de vigtigste nøglepunkter for vækst af fibromer, idet PR-stimulering er østrogeners primære virkning.

Flere behandlingsmuligheder er i øjeblikket tilgængelige, herunder kirurgi (hysterektomi eller myomektomi), livmoderarterieembolisering, kryomyolyse, radiofrekvensmyolyse, højintensitetsfokuseret ultralyd og farmakologisk behandling. Korrekt rådgivning om alle terapeutiske tilgange bør diskuteres med patienten, idet fordele og ulemper ved enhver behandling forklares, og der tages hensyn til adskillige kliniske faktorer såsom antal, placering og fibroids størrelse, alder og ønske om fremtidige graviditeter. Den endelige beslutning om den bedste behandling bør træffes i henhold til patientens ønske.

Uterine fibromer repræsenterer stadig den hyppigste indikation for hysterektomi, som forbinder en lav, men signifikant risiko for vaskulære, intestinale og urinvejskomplikationer. Ikke-kirurgiske behandlinger repræsenterer en god mulighed for de unge patienter for at undgå kirurgiske ar på livmoderens overflade og risikoen for hysterektomi. På grund af den Es- og Prog-afhængige status ophører fibromer-relaterede symptomer ofte, når overgangsalderen er opnået, så udvalgte perimenopausale patienter kan også drage fordel af disse behandlinger og undgå en operation.

Blandt de farmakologiske behandlingsmuligheder er gonadotropin-frigivende hormonagonister (GnRHa) effektive til at reducere blødning og uterusvolumen, men med betydelige bivirkninger på grund af østrogen-suppressionsstatus. Ulipristalacetat (UPA) har vist sig at være effektivt til blødningskontrol, induktion af amenoré og fibroidereduktion sammenlignet med GnRHa, med færre bivirkninger, da det fastholder østradiol på niveauer i den mellemfollikulære fase. Præ-kirurgisk UPA-behandling muliggør genopretning af Hb-niveauer og reduktion i fibroidstørrelse, hvilket muliggør bedre minimalt invasive kirurgiske procedurer. På udvalgte patienter tilbyder langvarig intermitterende behandling med UPA et alternativ til kirurgi, der giver patienterne mulighed for at nå overgangsalderen uden operation.

I februar 2018 annoncerede Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) midlertidige restriktive foranstaltninger til UPA-behandling, da 8 tilfælde af alvorlig leverskade potentielt var forbundet med UPA-administration. Efter at Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)-evalueringen var afsluttet, blev sammenhængen mellem UPA og lægemiddelinduceret leverskade (DILI) hverken bekræftet eller udelukket. Som konklusion udtalte EMA, at fordelene ved UPA til behandling af symptomatiske uterusfibromer klart opvejer risiciene, men risikominimeringsforanstaltninger var nødvendige for at undgå den sjældne, men alvorlige mulige leverskade.

I dette arbejde evaluerede efterforskerne, om ændringer i transaminaseniveauer eller andre DILI-markører forekommer hos patienter, der modtager UPA i studiecentret.

MATERIALE OG METODER Retrospektiv observationsundersøgelse til vurdering af variationerne af leverblodprøveparametre under UPA-behandling for symptomatiske uterusfibromer. Undersøgelsen er godkendt af den etiske komité på undersøgelsesstedet og vil blive udført i overensstemmelse med principperne i retningslinjerne for International Conference on Harmonization-Good Clinical Practice (ICH-GCP) Undersøgere vil inkludere alle kvinder, der havde gennemført hele 12 uger. behandlingsforløb med UPA for symptomatiske uterusfibromer siden september 2018. Alle patienter vil give skriftligt informeret samtykke. Som angivet af EMAs anbefalinger vil alle patienter udføre en blodprøve inklusive leverparametre (AST, ALT, AF, GGT, bilirubin) før behandlingen påbegyndes, månedligt i løbet af det 12-ugers behandlingsforløb og en yderligere test 2-4 uger efter. afslutte behandlingen. Alle data vil blive indsamlet i en anonymiseret database med begrænset adgang til efterforskere