Studie av Daratumumab kombinert med karfilzomib, lenalidomid og deksametason for nylig diagnostisert multippelt myelom

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for frigivelse av personlig helseinformasjon signert av subjektet eller hans/hennes lovlig autoriserte representant. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (se vedlegg A, avsnitt 18.1) innen 28 dager før dag 1 av behandlingen.
4. Bekreftelse av nylig diagnostisert multippelt myelom (NDMM) i henhold til IMWG 2014-kriteriene (se vedlegg D, avsnitt 18.4). Nydiagnostiserte MM-pasienter som kan ha utsatt transplantasjon er også tillatt.

5. Målbar sykdom tilstede ved baselinevurderinger. Baseline sykdomsvurderinger er definert som sykdomsvurderinger samlet innen 28 dager etter initiering av den første induksjonssyklusen før studien (pasienter som mottok tidligere behandling) eller innen 28 dager før dag 1 av studiebehandlingen (pasienter uten tidligere behandling). Målbar sykdom er definert som:

   1. Serum M-protein ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL for IgA eller IgM) ELLER
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer ELLER
   3. Involvert fri lettkjede (FLC) nivå ≥ 10 mg/dL forutsatt at serum-FLC-forholdet er unormalt
6. Ikke mer enn én tidligere syklus med systemisk terapi (fullført innen 6 uker etter samtykke) for MM (for å imøtekomme forsøkspersoner som trengte akuttbehandling ved diagnose); All tidligere strålebehandling må fullføres minst 14 dager før dag 1 av behandlingen. Pasienten må ha kommet seg etter behandlingsindusert toksisitet til ≤ grad 1 eller baseline.

7. Vis tilstrekkelig organfunksjon innen 1 uke av dag 1 av behandlingen som definert i tabellen nedenfor:

   Hematologisk:

   • Hvite blodlegemer (WBC): ≥ 2000/mm3
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1000/mm3 uten vekstfaktorer innen 1 uke av dag 1 av behandlingen
   • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
   • Blodplateantall: ≥ 70 000/mm3 hvis benmargsplasmacytose av

   Nyre:

   Serumkreatinin med kreatininclearance: ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) med kreatininclearance

   ≥ 30 mL/min målt ved en 24-timers urinsamling eller estimert ved Cockcroft - Gault-formelen (se formelen i vedlegg B, avsnitt 18.2)

   Hepatisk:

   • Bilirubin: ≤ 2 × ULN; < 3,0 for personer med Gilberts syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5× ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × ULN
8. Tilstrekkelig hjertefunksjon som definert av ≥ 45 % venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) av ECHO eller MUGA innen 28 dager før dag 1 av behandlingen.
9. Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før dag 1 av behandlingen, og være villige til å gjennomgå serum- eller uringraviditetstesting. MERK: Kvinner anses som fruktbare med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (minst 12 måneder på rad uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak).

10. FCBP må være villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. oppnår en feilrate på 1 % per år] eller svært effektiv) fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter siste protokoll foreskrevne behandling (som også inkluderer FCBP på carfilzomib) ) er avviklet. MERK: østrogener kan ytterligere øke risikoen for trombose (utover det som er forbundet med lenalidomid), og bruken av dem bør være basert på en nytte-risiko-avgjørelse. For den svært effektive prevensjonsmetoden er en metode med lav brukeravhengighet å foretrekke, men ikke nødvendig (se tabeller, tilpasset fra: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Svært effektive prevensjonsmetoder:

    • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning

      • muntlig
      • intravaginalt
      • transdermal

    • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning

      • muntlig
      • injiserbar
      • implanterbar (prevensjonsmetode anses å ha lav brukeravhengighet)
    • intrauterin devide (IUD) (prevensjonsmetode anses å ha lav brukeravhengighet)
    • intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) (prevensjonsmetode anses å ha lav brukeravhengighet)
    • Vasektomisert partner (prevensjonsmetode anses å ha lav brukeravhengighet) Vasektomiert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i FCBP-prøven
    • seksuell avholdenhet (Seksuell avholdenhet regnes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene)

    Akseptable prevensjonsmetoder:

    • Peroral hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen, der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten
    • Mann- eller kvinnekondom med eller uten spermicid (En kombinasjon av mannlig kondom med enten cap, diafragma eller svamp med spermicid (dobbelbarrieremetoder) anses også som akseptable, men ikke svært effektive prevensjonsmetoder.
11. Mannlige forsøkspersoner (selv de som har gjennomgått en vasektomi) som er seksuelt aktive med en FCBP må være villige til å bruke lateks eller syntetiske kondomer fra oppstart av studiebehandling til 3 måneder etter at den siste protokollen foreskrevne terapi har blitt avbrutt. De må også avstå fra å donere sæd i minst 90 dager etter siste dose av karfilzomib og minst 90 dager etter siste dose daratumumab. FCBP-partneren bør også vurdere prevensjonsanbefalinger (se inkludering #10).
12. Som bestemt av den påmeldte legen, evnen til faget til å forstå og overholde studieprosedyrer for hele studiets lengde.

Ekskluderingskriterier:

Personer som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i studien:

1. Enhver infeksjon som krever systemisk terapi (dvs. involverer IV-antibiotika) (MERK: etter utrederens skjønn kan personer med ukompliserte urinveisinfeksjoner være kvalifisert).
2. Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles i studien, og enhver kvinnelig forsøksperson må samtykke i å ikke donere egg under studien og i 3 måneder etter at den siste protokollen foreskrevne terapi har blitt avbrutt) .
3. Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, karsinom i prostata med en gjeldende PSA-verdi på
4. Ikke-sekretær MM.
5. Aktiv involvering av sentralnervesystemet av MM.
6. Tidligere kardiovaskulær cerebrovaskulær ulykke med vedvarende nevrologisk underskudd.
7. Har kronisk obstruktiv lungesykdom med forsert ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) < 50 % av antatt normal. FEV1 er påkrevd for personer som mistenkes for å ha kronisk obstruktiv lungesykdom og er ikke kvalifisert hvis FEV1 er < 50 % av antatt normal.
8. Har hatt moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene fra innmelding og/eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. Merk at deltakere som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma får delta.
9. POEMS-syndrom (plasmacelledyskrasi med polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer).
10. Hadde en større operasjon innen 2 uker før dag 1 av behandlingen.
11. Eksponering for ethvert undersøkelsesmiddel (inkludert undersøkelsesvaksine) eller invasiv undersøkelsesutstyr innen 4 uker eller 5 farmakokinetiske halveringstider før dag 1 av behandlingen, avhengig av hva som er lengst.
12. Ukontrollert klinisk signifikant sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon (i henhold til den mest oppdaterte Joint National Committee for Management of Hypertension-definisjoner), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (i henhold til New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV [se Vedlegg C, avsnitt 18.3], ukontrollert angina pectoris, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene fra samtykke, kjent eller mistenkt amyloidose, ukontrollert hjertearytmi, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav som bestemt av utrederen, eller evt. andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som etter utrederens mening ville sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien.
13. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse mot monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab +hyaluronidase eller dets hjelpestoffer eller kjent følsomhet overfor pattedyravledede produkter, carfilzomib eller dets hjelpestoffer, lenalidomid eller dets hjelpestoffer, eller deksametason eller dets hjelpestoffer.
14. Er seropositiv for hepatitt B (definert ved en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. forsøkspersoner som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [anti-HBs]), må screenes ved bruk av sanntids-polymerasekjedereaksjon (PCR)-måling av hepatitt B virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. Unntak: forsøkspersoner med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (anti-HBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med HBV-vaksinasjon trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR.
15. Er kjent for å være seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved vedvarende virologisk respons [SVR], definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling). Forsøkspersonen er ikke pålagt å ha hepatitt C-testing ved screening.
16. Er kjent for å være seropositiv for humant immunsviktvirus.
17. Transplanterte ikke-kvalifiserte personer > 70 år: Definert skrøpelig, i henhold til IMWG-kriteriene for "skjørhet". Skrøpelighetsvurdering trenger ikke utføres med mindre forsøkspersonen er transplantasjonsuegnet og > 70 år gammel. "Svak" er definert som en skrøpelighetsscore på ≥ 2.
18. Tidligere eller nåværende eksponering for daratumumab eller andre anti-CD-38-behandlinger.
19. Fokal strålebehandling innen 14 dager før C1D1 med unntak av palliativ strålebehandling for symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom.