Étude sur le daratumumab associé au carfilzomib, au lénalidomide et à la dexaméthasone pour le myélome multiple nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé signés par le sujet ou son représentant légalement autorisé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (voir annexe A, section 18.1) dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement.
4. Confirmation du myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM) selon les critères IMWG 2014 (voir l'annexe D, section 18.4). Les patients MM nouvellement diagnostiqués qui peuvent avoir une greffe différée sont également autorisés.

5. Maladie mesurable présente lors des évaluations de base. Les évaluations de base de la maladie sont définies comme des évaluations de la maladie recueillies dans les 28 jours suivant le début du premier cycle d'induction pré-étude (sujets ayant reçu un traitement antérieur) ou dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement à l'étude (sujets sans traitement antérieur). La maladie mesurable est définie comme suit :

   1. Protéine M sérique ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL pour IgA ou IgM) OU
   2. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h OU
   3. Niveau de chaîne légère libre (FLC) impliqué ≥ 10 mg/dL à condition que le rapport FLC sérique soit anormal
6. Pas plus d'un cycle antérieur de thérapie systémique (terminé dans les 6 semaines suivant le consentement) pour le MM (pour accommoder les sujets qui avaient besoin d'une thérapie urgente au moment du diagnostic ); toute radiothérapie antérieure doit être terminée au moins 14 jours avant le jour 1 du traitement. Le sujet doit avoir récupéré des toxicités induites par le traitement jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.

7. Démontrer une fonction organique adéquate dans la semaine suivant le jour 1 du traitement, comme défini dans le tableau ci-dessous :

   Hématologique:

   • Globules blancs (WBC) : ≥ 2 000/mm3
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1 000/mm3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le jour 1 du traitement
   • Hémoglobine (Hgb) : ≥ 8 g/dL
   • Numération plaquettaire : ≥ 70 000/mm3 si plasmocytose médullaire de

   Rénal:

   Créatinine sérique avec clairance de la créatinine : ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) avec clairance de la créatinine

   ≥ 30 mL/min tel que mesuré par une collecte d'urine de 24 heures ou estimé par la formule de Cockcroft-Gault (voir la formule à l'annexe B, section 18.2)

   Hépatique:

   • Bilirubine : ≤ 2 × LSN ; < 3,0 pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert
   • Aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 2,5× LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 × LSN
8. Fonction cardiaque adéquate telle que définie par ≥ 45 % de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par ECHO ou MUGA dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement.
9. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant le jour 1 du traitement, et être disposées à subir une série de tests de grossesse sériques ou urinaires. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient ménopausées (au moins 12 mois consécutifs sans menstruation sans cause médicale alternative).

10. Le FCBP doit être disposé à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (c'est-à-dire, atteint un taux d'échec de 1 % par an] ou très efficace) à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après le dernier protocole de traitement prescrit (qui comprend également le FCBP sur le carfilzomib ) n'est plus en production. REMARQUE : les œstrogènes peuvent augmenter davantage le risque de thrombose (au-delà de celui associé au lénalidomide) et leur utilisation doit être basée sur une décision bénéfice-risque. Pour la méthode contraceptive hautement efficace, une méthode avec une faible dépendance de l'utilisateur est préférable mais pas obligatoire (voir tableaux, adaptés de : http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Méthodes de contraception hautement efficaces :

    • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation

      • oral
      • intravaginal
      • transdermique

    • contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation

      • oral
      • injectable
      • implantable (Méthode de contraception considérée comme ayant une faible dépendance à l'utilisateur)
    • dispositif intra-utérin (DIU) (méthode de contraception considérée comme ayant une faible dépendance de l'utilisateur)
    • système intra-utérin de libération d'hormones (SIU) (méthode de contraception considérée comme ayant une faible dépendance de l'utilisateur)
    • partenaire vasectomisé (Méthode de contraception considérée comme ayant une faible dépendance vis-à-vis de l'utilisateur) Le partenaire vasectomisé est une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai FCBP
    • abstinence sexuelle (l'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude)

    Méthodes de contraception acceptables :

    • Contraception hormonale orale progestative seule, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action
    • Préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide (Une combinaison de préservatif masculin avec capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide (méthodes à double barrière) est également considérée comme une méthode de contraception acceptable, mais pas très efficace.
11. Les sujets masculins (même ceux qui ont subi une vasectomie) qui sont sexuellement actifs avec un FCBP doivent être disposés à utiliser des préservatifs en latex ou synthétiques depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 3 mois après l'arrêt du dernier protocole de traitement prescrit. Ils doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de carfilzomib et au moins 90 jours après la dernière dose de daratumumab. Le partenaire FCBP doit également tenir compte des recommandations en matière de contraception (voir inclusion #10).
12. Comme déterminé par le médecin recruteur, capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

1. Toute infection nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. impliquant des antibiotiques IV) (REMARQUE : à la discrétion de l'investigateur, les sujets présentant des infections des voies urinaires non compliquées peuvent être éligibles).
2. Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude, et tout sujet féminin doit accepter de ne pas donner d'ovules pendant l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du dernier protocole de traitement prescrit) .
3. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions incluent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, le carcinome de la prostate avec une valeur actuelle de PSA de
4. MM non sécrétoire.
5. Atteinte active du système nerveux central par MM.
6. Antécédent d'accident vasculaire cérébral cardiovasculaire avec déficit neurologique persistant.
7. A une maladie pulmonaire obstructive chronique avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Le VEMS est requis pour les sujets suspectés d'avoir une maladie pulmonaire obstructive chronique et n'est pas éligible si le VEMS est < 50 % de la normale prédite.
8. A eu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années à compter de l'inscription et / ou a actuellement un asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les participants qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer.
9. Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées).
10. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le jour 1 du traitement.
11. Exposition à tout médicament expérimental (y compris un vaccin expérimental) ou dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines ou 5 demi-vies pharmacocinétiques avant le jour 1 du traitement, selon la plus longue des deux.
12. Maladie cliniquement significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, hypertension non contrôlée (selon les définitions les plus récentes du Joint National Committee for the Management of Hypertension), insuffisance cardiaque congestive symptomatique (selon la classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] [voir Annexe C, section 18.3], angine de poitrine non contrôlée, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois suivant le consentement, amylose connue ou suspectée, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude telles que déterminées par l'investigateur, ou tout autre condition (y compris des anomalies de laboratoire) qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
13. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, au daratumumab + hyaluronidase ou à ses excipients ou sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères, au carfilzomib ou à ses excipients, au lénalidomide ou à ses excipients, ou à la dexaméthasone ou à ses excipients.
14. Est séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets avec une infection résolue (c'est-à-dire les sujets AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés à l'aide de la mesure de l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) en temps réel de l'hépatite B niveaux d'ADN du virus (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. Exception : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination contre le VHB n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
15. Est connu pour être séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral). Le sujet n'est pas tenu de subir un test de dépistage de l'hépatite C lors du dépistage.
16. Est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine.
17. Sujets inéligibles à la greffe âgés de plus de 70 ans uniquement : définis comme fragiles, selon les critères de « fragilité » de l'IMWG. L'évaluation de la fragilité n'a pas besoin d'être effectuée sauf si le sujet est inéligible à la greffe et âgé de > 70 ans. "Fragile" est défini comme un score de fragilité ≥ 2.
18. Exposition antérieure ou actuelle au daratumumab ou à d'autres thérapies anti-CD-38.
19. Radiothérapie focale dans les 14 jours précédant C1D1 à l'exception de la radiothérapie palliative pour la prise en charge symptomatique mais pas sur le plasmocytome extramédullaire mesurable.