Undersøgelse af Daratumumab kombineret med carfilzomib, lenalidomid og dexamethason til nydiagnosticeret myelomatose

Inklusionskriterier:

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger underskrevet af forsøgspersonen eller hans/hendes juridisk autoriserede repræsentant. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (se appendiks A, afsnit 18.1) inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen.
4. Bekræftelse af nyligt diagnosticeret myelomatose (NDMM) i henhold til IMWG 2014-kriterierne (se appendiks D, afsnit 18.4). Nydiagnosticerede MM-patienter, der kan have udskudt transplantation, er også tilladt.

5. Målbar sygdom til stede ved baseline vurderinger. Baseline sygdomsvurderinger er defineret som sygdomsvurderinger indsamlet inden for 28 dage efter påbegyndelse af den første induktionscyklus før undersøgelsen (personer, der modtog tidligere behandling) eller inden for 28 dage før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen (personer uden tidligere behandling). Målbar sygdom er defineret som:

   1. Serum M-protein ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL for IgA eller IgM) ELLER
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer ELLER
   3. Involveret fri let kæde (FLC) niveau ≥ 10 mg/dL forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt
6. Ikke mere end én tidligere cyklus af systemisk terapi (afsluttet inden for 6 uger efter samtykke) for MM (for at imødekomme forsøgspersoner, der havde behov for emergent terapi ved diagnosen); enhver tidligere strålebehandling skal afsluttes mindst 14 dage før dag 1 af behandlingen. Forsøgspersonen skal være kommet sig fra behandlingsinduceret toksicitet til ≤ grad 1 eller baseline.

7. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion inden for 1 uge efter dag 1 af behandlingen som defineret i nedenstående tabel:

   Hæmatologisk:

   • Hvide blodlegemer (WBC): ≥ 2.000/mm3
   • Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1.000/mm3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter dag 1 af behandlingen
   • Hæmoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
   • Blodpladetal: ≥ 70.000/mm3 hvis knoglemarvsplasmacytose af

   Nyre:

   Serumkreatinin med kreatininclearance: ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) med kreatininclearance

   ≥ 30 mL/min målt ved en 24-timers urinopsamling eller estimeret ved Cockcroft - Gault-formlen (Se formel i Appendiks B, Afsnit 18.2)

   Hepatisk:

   • Bilirubin: ≤ 2 x ULN; < 3,0 for forsøgspersoner med Gilberts syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 2,5× ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 x ULN
8. Tilstrækkelig hjertefunktion som defineret ved ≥ 45 % venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) af ECHO eller MUGA inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen.
9. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før dag 1 af behandlingen og være villige til at gennemgå serum- eller uringraviditetstest. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausale (mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag).

10. FCBP skal være villig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. opnår en fejlrate på 1 % pr. år] eller meget effektiv) fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 3 måneder efter den sidste protokol ordinerede behandling (som også inkluderer FCBP på carfilzomib ) er udgået. BEMÆRK: østrogener kan yderligere øge risikoen for trombose (ud over den, der er forbundet med lenalidomid), og deres anvendelse bør baseres på en fordel-risiko-beslutning. For den yderst effektive præventionsmetode er en metode med lav brugerafhængighed at foretrække, men ikke påkrævet (se tabeller, tilpasset fra: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Meget effektive præventionsmetoder:

    • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning

      • mundtlig
      • intravaginalt
      • transdermal

    • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning

      • mundtlig
      • injicerbar
      • implanterbar (præventionsmetode anses for at have lav brugerafhængighed)
    • intrauterin devide (IUD) (præventionsmetode anses for at have lav brugerafhængighed)
    • intrauterint hormonfrigørende system (IUS) (præventionsmetode anses for at have lav brugerafhængighed)
    • Vasektomiseret partner (præventionsmetode anses for at have lav brugerafhængighed) Vasektomieret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for FCBP-forsøgsdeltageren
    • seksuel afholdenhed (Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne)

    Acceptable præventionsmetoder:

    • Oral hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde
    • Han- eller kvindekondom med eller uden sæddræbende middel (En kombination af mandligt kondom med enten hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel (dobbeltbarrieremetoder) anses også for acceptable, men ikke yderst effektive præventionsmetoder.
11. Mandlige forsøgspersoner (selv dem, der har fået foretaget en vasektomi), som er seksuelt aktive med en FCBP, skal være villige til at bruge latex eller syntetiske kondomer fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og indtil 3 måneder efter, at den sidste protokol foreskrevne behandling er afbrudt. De skal også afstå fra at donere sæd i mindst 90 dage efter den sidste dosis af carfilzomib og mindst 90 dage fra den sidste dosis af daratumumab. FCBP-partneren bør også overveje præventionsanbefalinger (se inklusion #10).
12. Som bestemt af den tilmeldte læge, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:

1. Enhver infektion, der kræver systemisk terapi (dvs. involverer IV-antibiotika) (BEMÆRK: efter undersøgerens skøn kan forsøgspersoner med ukomplicerede urinvejsinfektioner være berettigede).
2. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i undersøgelsen, og enhver kvindelig forsøgsperson skal acceptere ikke at donere æg under undersøgelsen og i 3 måneder efter, at den sidste protokol foreskrevne behandling er blevet afbrudt) .
3. Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft, prostatakarcinom med en aktuel PSA-værdi på
4. Ikke-sekretær MM.
5. Aktiv involvering af centralnervesystemet af MM.
6. Tidligere kardiovaskulær cerebrovaskulær ulykke med vedvarende neurologisk underskud.
7. Har kronisk obstruktiv lungesygdom med forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) < 50 % af forventet normal. FEV1 er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have kronisk obstruktiv lungesygdom og er ikke kvalificerede, hvis FEV1 er < 50 % af forventet normal.
8. Har haft moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år fra indskrivningen og/eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. Bemærk, at deltagere, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage.
9. POEMS syndrom (plasmacelledyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer).
10. Fik en større operation inden for 2 uger før dag 1 af behandlingen.
11. Eksponering for ethvert forsøgslægemiddel (inklusive forsøgsvaccine) eller invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger eller 5 farmakokinetiske halveringstider før dag 1 af behandlingen, alt efter hvad der er længst.
12. Ukontrolleret klinisk signifikant sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension (i henhold til de mest opdaterede Joint National Committee for Management of Hypertension definitioner), symptomatisk kongestiv hjertesvigt (i henhold til New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV [se Bilag C, afsnit 18.3], ukontrolleret angina pectoris, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder fra samtykke, kendt eller formodet amyloidose, ukontrolleret hjertearytmi, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav som bestemt af investigator, eller evt. anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der efter investigators mening ville bringe forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
13. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab +hyaluronidase eller dets hjælpestoffer eller kendt følsomhed over for pattedyrafledte produkter, carfilzomib eller dets hjælpestoffer, lenalidomid eller dets hjælpestoffer eller dexamethason eller dets hjælpestoffer.
14. Er seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [anti-HBs]), skal screenes ved hjælp af real-time polymerase-kædereaktion (PCR)-måling af hepatitis B virus (HBV) DNA-niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. Undtagelse: forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med HBV-vaccination behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
15. Er kendt for at være seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling). Forsøgspersonen skal ikke have hepatitis C-test ved screening.
16. Er kendt for at være seropositiv for human immundefektvirus.
17. Transplanterede ikke-kvalificerede forsøgspersoner > 70 år kun: Defineret skrøbelige, i henhold til IMWG's kriterier for "svaghed". Skrøbelighedsvurdering behøver ikke at udføres, medmindre forsøgspersonen er transplantationsuegnet og > 70 år gammel. "Svaghed" er defineret som en skrøbelighedsscore på ≥ 2.
18. Tidligere eller aktuel eksponering for daratumumab eller andre anti-CD-38-behandlinger.
19. Fokal strålebehandling inden for 14 dage før C1D1 med undtagelse af palliativ strålebehandling til symptomatisk behandling, men ikke på målbart ekstramedullært plasmacytom.