Studie von Daratumumab in Kombination mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen, unterzeichnet vom Probanden oder seinem/ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Anhang A, Abschnitt 18.1) innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung.
4. Bestätigung eines neu diagnostizierten multiplen Myeloms (NDMM) gemäß den Kriterien der IMWG 2014 (siehe Anhang D, Abschnitt 18.4). Neu diagnostizierte MM-Patienten, bei denen möglicherweise eine Transplantation verschoben wurde, sind ebenfalls zugelassen.

5. Bei Baseline-Bewertungen ist eine messbare Erkrankung vorhanden. Baseline-Krankheitsbeurteilungen sind definiert als Krankheitsbeurteilungen, die innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des ersten Induktionszyklus vor der Studie (Probanden, die eine Vortherapie erhalten haben) oder innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung (Probanden ohne Vortherapie) erhoben wurden. Messbare Krankheit ist definiert als:

   1. Serum-M-Protein ≥ 1 g/dl (> 0,5 g/dl für IgA oder IgM) ODER
   2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h ODER
   3. Spiegel der beteiligten freien Leichtkette (FLC) ≥ 10 mg/dl, vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal
6. Nicht mehr als ein vorheriger Zyklus einer systemischen Therapie (abgeschlossen innerhalb von 6 Wochen nach Zustimmung) für MM (um Patienten gerecht zu werden, die bei der Diagnose eine Notfalltherapie benötigten); Jede vorherige Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor Tag 1 der Behandlung abgeschlossen sein. Das Subjekt muss sich von behandlungsinduzierten Toxizitäten auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben.

7. Nachweis einer angemessenen Organfunktion innerhalb von 1 Woche nach Tag 1 der Behandlung, wie in der folgenden Tabelle definiert:

   Hämatologisch:

   • Weiße Blutkörperchen (WBC): ≥ 2.000/mm3
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1.000/mm3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Tag 1 der Behandlung
   • Hämoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dl
   • Thrombozytenzahl: ≥ 70.000/mm3 bei Knochenmarkplasmazytose von

   Nieren:

   Serum-Kreatinin mit Kreatinin-Clearance: ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit Kreatinin-Clearance

   ≥ 30 ml/min, gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel (siehe Formel in Anhang B, Abschnitt 18.2)

   Leber:

   • Bilirubin: ≤ 2 × ULN; < 3,0 für Probanden mit Gilbert-Syndrom
   • Aspartataminotransferase (AST) : ≤ 2,5× ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) : ≤ 2,5 × ULN
8. Angemessene Herzfunktion, definiert als ≥ 45 % der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ECHO oder MUGA innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Tag 1 der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben und bereit sein, sich seriellen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests zu unterziehen. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (hat sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sind postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).

10. FCBP muss bereit sein, eine hochwirksame Verhütungsmethode (d. h. eine Versagensrate von 1 % pro Jahr] oder hochwirksam) vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach der letzten im Protokoll verschriebenen Therapie (die auch FCBP unter Carfilzomib umfasst) anzuwenden ) wurde eingestellt. HINWEIS: Östrogene können das Thromboserisiko weiter erhöhen (über das mit Lenalidomid verbundene hinaus) und ihre Anwendung sollte auf einer Nutzen-Risiko-Entscheidung beruhen. Für die hochwirksame Verhütungsmethode ist eine Methode mit geringer Anwenderabhängigkeit vorzuziehen, aber nicht erforderlich (siehe Tabellen, angepasst aus: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Hochwirksame Verhütungsmethoden:

    • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit einer Ovulationshemmung

      • Oral
      • intravaginal
      • transdermal

    • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung

      • Oral
      • injizierbar
      • implantierbar (Verhütungsmethode mit geringer Anwenderabhängigkeit)
    • intrauterines Devide (IUP) (Verhütungsmethode mit geringer Anwenderabhängigkeit)
    • intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS) (Verhütungsmethode mit geringer Anwenderabhängigkeit)
    • Vasektomie-Partner (Verhütungsmethode mit geringer Anwenderabhängigkeit) Vasektomie-Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner der FCBP-Studienteilnehmerin ist
    • Sexuelle Abstinenz (Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist)

    Akzeptable Verhütungsmethoden:

    • orale hormonale Verhütung nur mit Gestagen, bei der die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist
    • Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid (Eine Kombination aus Kondom für Männer mit entweder Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid (Doppelbarrieremethoden) gelten ebenfalls als akzeptable, aber nicht hochwirksame Verhütungsmethoden.
11. Männliche Probanden (auch diejenigen, die eine Vasektomie hatten), die mit einem FCBP sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, Latex- oder synthetische Kondome vom Beginn der Studienbehandlung bis 3 Monate nach Absetzen der letzten im Protokoll verschriebenen Therapie zu verwenden. Sie müssen außerdem mindestens 90 Tage nach der letzten Carfilzomib-Dosis und mindestens 90 Tage nach der letzten Daratumumab-Dosis auf die Spende von Sperma verzichten. Der FCBP-Partner sollte auch Empfehlungen zur Empfängnisverhütung berücksichtigen (siehe Einschluss Nr. 10).
12. Wie vom einschreibenden Arzt festgestellt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen:

1. Jede Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (d. h. mit IV-Antibiotika) (HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen in Frage kommen).
2. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird, und jede weibliche Probandin muss zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der letzten im Protokoll verschriebenen Therapie keine Eizellen zu spenden) .
3. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervix- oder Blasenkrebs, Prostatakarzinom mit einem aktuellen PSA-Wert von
4. Nicht-sekretorisches MM.
5. Aktive Beteiligung des zentralen Nervensystems durch MM.
6. Früherer kardiovaskulärer zerebrovaskulärer Unfall mit anhaltendem neurologischem Defizit.
7. Hat eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit einem forcierten Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. FEV1 ist für Patienten erforderlich, bei denen der Verdacht auf eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung besteht, und ist nicht geeignet, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwertes ist.
8. Hatte in den letzten 2 Jahren seit der Registrierung mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma und/oder hat derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Beachten Sie, dass Teilnehmer, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, teilnehmen dürfen.
9. POEMS-Syndrom (Plasmazelldyskrasie mit Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalem Protein und Hautveränderungen).
10. Hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Behandlung.
11. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoff) oder einem invasiven Prüfmedizinprodukt innerhalb von 4 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten vor Tag 1 der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
12. Unkontrollierte klinisch signifikante Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck (gemäß den aktuellsten Definitionen des Joint National Committee for the Management of Hypertension), symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (gemäß New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV [siehe Anhang C, Abschnitt 18.3], unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate nach Einwilligung, bekannte oder vermutete Amyloidose, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der vom Prüfarzt festgelegten Studienanforderungen einschränken würden, oder andere andere Bedingungen (einschließlich Laboranomalien), die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
13. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen, Daratumumab + Hyaluronidase oder seinen Hilfsstoffen oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten, Carfilzomib oder seinen Hilfsstoffen, Lenalidomid oder seinen Hilfsstoffen oder Dexamethason oder seinen Hilfsstoffen.
14. seropositiv für Hepatitis B ist (definiert durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Anti-HBs] sind), müssen mittels Echtzeit-PCR-Messung auf Hepatitis B untersucht werden Virus (HBV) DNA-Spiegel. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Ausnahme: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer HBV-Impfung müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden.
15. Es ist bekannt, dass es seropositiv für Hepatitis C ist (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie). Das Subjekt muss beim Screening keinen Hepatitis-C-Test durchführen lassen.
16. Ist bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus.
17. Nur für Transplantation ungeeignete Probanden > 70 Jahre: Definiert als gebrechlich gemäß den IMWG-Kriterien für „Gebrechlichkeit“. Eine Gebrechlichkeitsbeurteilung muss nicht durchgeführt werden, es sei denn, der Proband ist für eine Transplantation nicht geeignet und > 70 Jahre alt. „Frail“ ist definiert als ein Frailty-Score von ≥ 2.
18. Vorherige oder aktuelle Exposition gegenüber Daratumumab oder anderen Anti-CD-38-Therapien.
19. Fokale Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie zur symptomatischen Behandlung, aber nicht bei messbarem extramedullärem Plasmozytom.