Studio di Daratumumab in combinazione con Carfilzomib, Lenalidomide e Desametasone per il mieloma multiplo di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali firmate dal soggetto o dal suo rappresentante legalmente autorizzato. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2 (vedere Appendice A, Sezione 18.1) entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento.
4. Conferma di mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) secondo i criteri IMWG 2014 (vedere Appendice D, Sezione 18.4). Sono ammessi anche i pazienti con MM di nuova diagnosi che potrebbero essere sottoposti a trapianto differito.

5. Malattia misurabile presente alle valutazioni basali. Le valutazioni della malattia al basale sono definite come valutazioni della malattia raccolte entro 28 giorni dall'inizio del primo ciclo di induzione pre-studio (soggetti che hanno ricevuto una terapia precedente) o entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento in studio (soggetti senza terapia precedente). La malattia misurabile è definita come:

   1. Proteina M sierica ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL per IgA o IgM) OPPURE
   2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 h OPPURE
   3. Livello di catene leggere libere (FLC) coinvolte ≥ 10 mg/dL a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale
6. Non più di un precedente ciclo di terapia sistemica (completato entro 6 settimane dal consenso) per MM (per accogliere i soggetti che necessitavano di terapia emergente alla diagnosi); qualsiasi precedente radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima del giorno 1 del trattamento. - Il soggetto deve essersi ripreso dalle tossicità indotte dal trattamento a ≤ grado 1 o al basale.

7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi entro 1 settimana dal giorno 1 del trattamento come definito nella tabella seguente:

   Ematologico:

   • Globuli bianchi (WBC): ≥ 2.000/mm3
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1.000/mm3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dal giorno 1 di trattamento
   • Emoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
   • Conta piastrinica: ≥ 70.000/mm3 se plasmacitosi del midollo osseo di

   Renale:

   Creatinina sierica con clearance della creatinina: ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) con clearance della creatinina

   ≥ 30 mL/min come misurato da una raccolta delle urine delle 24 ore o stimato dalla formula di Cockcroft-Gault (vedere la formula nell'Appendice B, Sezione 18.2)

   Epatico:

   • Bilirubina: ≤ 2 × ULN; < 3.0 per soggetti con Sindrome di Gilbert
   • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 2,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 2,5 × ULN
8. Adeguata funzionalità cardiaca definita da ≥ 45% di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ECHO o MUGA entro 28 giorni prima del giorno 1 di trattamento.
9. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima del giorno 1 del trattamento ed essere disposte a sottoporsi a test di gravidanza seriali su siero o urina. NOTA: le donne sono considerate in età fertile a meno che non siano chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa (almeno 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa).

10. FCBP deve essere disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, raggiunge un tasso di fallimento dell'1% all'anno] o altamente efficace) dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima terapia prescritta dal protocollo (che include anche FCBP su carfilzomib ) è stato interrotto. NOTA: gli estrogeni possono aumentare ulteriormente il rischio di trombosi (oltre a quello associato a lenalidomide) e il loro uso dovrebbe essere basato su una decisione sul rapporto rischio/beneficio. Per il metodo contraccettivo altamente efficace, è preferibile ma non necessario un metodo con bassa dipendenza da parte dell'utente (vedere le tabelle, adattate da: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .PDF)

    Metodi di controllo delle nascite altamente efficaci:

    • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione

      • orale
      • intravaginale
      • transdermico

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione

      • orale
      • iniettabile
      • impiantabile (metodo contraccettivo considerato a bassa dipendenza da parte dell'utente)
    • dispositivo intrauterino (IUD) (metodo contraccettivo considerato a bassa dipendenza dell'utente)
    • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS) (metodo contraccettivo considerato a bassa dipendenza dell'utente)
    • partner vasectomizzato (metodo contraccettivo considerato a bassa dipendenza dall'utente) Il partner vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FCBP
    • astinenza sessuale (L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio)

    Metodi di controllo delle nascite accettabili:

    • Contraccezione ormonale orale a base di solo progestinico, in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione
    • Preservativo maschile o femminile con o senza spermicida (una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) è anche considerato un metodo di controllo delle nascite accettabile, ma non molto efficace.
11. I soggetti maschi (anche quelli che hanno subito una vasectomia) che sono sessualmente attivi con un FCBP devono essere disposti a utilizzare preservativi in ​​​​lattice o sintetici dall'inizio del trattamento in studio fino a 3 mesi dopo l'interruzione dell'ultima terapia prescritta dal protocollo. Devono inoltre astenersi dal donare sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib e almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di daratumumab. Il partner FCBP dovrebbe anche considerare le raccomandazioni sulla contraccezione (vedi inclusione #10).
12. Come determinato dal medico arruolante, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei criteri seguenti non possono partecipare allo studio:

1. Qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica (es. che coinvolgono antibiotici EV) (NOTA: a discrezione dello sperimentatore, i soggetti con infezioni del tratto urinario non complicate possono essere ammissibili).
2. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in trattamento durante lo studio e qualsiasi soggetto di sesso femminile deve accettare di non donare ovuli durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione dell'ultima terapia prescritta dal protocollo) .
3. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ, il carcinoma della prostata con un valore attuale di PSA di
4. MM non secretivo.
5. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da parte di MM.
6. Pregresso incidente cardiovascolare cerebrovascolare con deficit neurologico persistente.
7. Ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Il FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere una broncopneumopatia cronica ostruttiva e non sono idonei se il FEV1 è < 50% del valore normale previsto.
8. - Ha avuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni dall'arruolamento e/o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare.
9. Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee).
10. Ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima del giorno 1 del trattamento.
11. Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale (incluso il vaccino sperimentale) o dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane o 5 emivite farmacocinetiche prima del giorno 1 del trattamento, a seconda di quale sia il più lungo.
12. Malattie clinicamente significative non controllate incluse, ma non limitate a, ipertensione incontrollata (secondo le definizioni più aggiornate del Joint National Committee for the Management of Hypertension), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (come da New York Heart Association [NYHA] classe III o IV [vedi Appendice C, Sezione 18.3], angina pectoris incontrollata, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi dal consenso, amiloidosi nota o sospetta, aritmia cardiaca incontrollata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio come determinato dallo sperimentatore, o qualsiasi altra condizione (comprese le anomalie di laboratorio) che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
13. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane, a daratumumab + ialuronidasi o ai suoi eccipienti o sensibilità nota ai prodotti di origine mammifera, carfilzomib o ai suoi eccipienti, lenalidomide o ai suoi eccipienti, o desametasone o ai suoi eccipienti.
14. È sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). Soggetti con infezione risolta (es. i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening mediante la misurazione della reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR) dell'epatite B livelli di DNA del virus (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. Eccezione: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di vaccinazione HBV non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR.
15. È noto per essere sieropositivo per l'epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale). Il soggetto non è tenuto a sottoporsi al test dell'epatite C allo screening.
16. È noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana.
17. Solo soggetti non idonei al trapianto > 70 anni: Definiti fragili, secondo i criteri IMWG di "fragilità". La valutazione della fragilità non deve essere eseguita a meno che il soggetto non sia idoneo al trapianto e abbia > 70 anni. "Fragile" è definito come un punteggio di fragilità ≥ 2.
18. Esposizione precedente o attuale a daratumumab o altre terapie anti-CD-38.
19. Radioterapia focale entro 14 giorni prima di C1D1 con l'eccezione della radioterapia palliativa per la gestione sintomatica ma non su plasmocitoma extramidollare misurabile.