Estudio de daratumumab combinado con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona para el mieloma múltiple recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal firmada por el sujeto o su representante legalmente autorizado. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte el Apéndice A, Sección 18.1) dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento.
4. Confirmación de mieloma múltiple recién diagnosticado (NDMM) según los criterios del IMWG 2014 (consulte el Apéndice D, Sección 18.4). También se permiten pacientes con MM recién diagnosticado que pueden tener un trasplante diferido.

5. Enfermedad medible presente en las evaluaciones iniciales. Las evaluaciones iniciales de la enfermedad se definen como evaluaciones de la enfermedad recopiladas dentro de los 28 días posteriores al inicio del primer ciclo de inducción previo al estudio (sujetos que recibieron terapia previa) o dentro de los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento del estudio (sujetos sin terapia previa). La enfermedad medible se define como:

   1. Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL para IgA o IgM) O
   2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h O
   3. Nivel de cadena ligera libre (FLC) involucrada ≥ 10 mg/dL siempre que la proporción de FLC en suero sea anormal
6. No más de un ciclo previo de terapia sistémica (completado dentro de las 6 semanas posteriores al consentimiento) para MM (para acomodar a los sujetos que necesitaban terapia de emergencia en el momento del diagnóstico); cualquier radioterapia previa debe completarse al menos 14 días antes del día 1 de tratamiento. El sujeto debe haberse recuperado de las toxicidades inducidas por el tratamiento a ≤ grado 1 o al valor inicial.

7. Demostrar una función adecuada de los órganos dentro de 1 semana del día 1 de tratamiento, como se define en la siguiente tabla:

   Hematológico:

   • Glóbulos blancos (WBC): ≥ 2,000/mm3
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): ≥ 1,000/mm3 sin factores de crecimiento dentro de 1 semana del día 1 de tratamiento
   • Hemoglobina (Hgb) : ≥ 8 g/dL
   • Recuento de plaquetas: ≥ 70.000/mm3 si plasmocitosis de médula ósea de

   Renal:

   Creatinina sérica con aclaramiento de creatinina: ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) con aclaramiento de creatinina

   ≥ 30 ml/min medido por una recolección de orina de 24 horas o estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault (Ver fórmula en el Apéndice B, Sección 18.2)

   Hepático:

   • Bilirrubina: ≤ 2 × LSN; < 3,0 para sujetos con síndrome de Gilbert
   • Aspartato aminotransferasa (AST): ≤ 2,5 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT): ≤ 2,5 × LSN
8. Función cardíaca adecuada definida por ≥ 45 % de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por ECHO o MUGA dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento.
9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al día 1 de tratamiento y estar dispuestas a someterse a pruebas de embarazo en suero u orina en serie. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa).

10. FCBP debe estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, logra una tasa de falla del 1 % por año) o altamente efectivo desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la última terapia prescrita en el protocolo (que también incluye FCBP con carfilzomib ) Ha sido descontinuado. NOTA: los estrógenos pueden aumentar aún más el riesgo de trombosis (más allá del asociado con la lenalidomida) y su uso debe basarse en una decisión de beneficio-riesgo. Para el método anticonceptivo altamente efectivo, es preferible, pero no obligatorio, un método con baja dependencia del usuario (consulte las tablas, adaptadas de: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Métodos anticonceptivos altamente efectivos:

    • anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación

      • oral
      • intravaginal
      • transdérmico

    • anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación

      • oral
      • inyectable
      • implantable (Método anticonceptivo considerado de baja dependencia del usuario)
    • dispositivo intrauterino (DIU) (Método anticonceptivo considerado de baja dependencia del usuario)
    • sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU) (método anticonceptivo que se considera que tiene una baja dependencia del usuario)
    • pareja vasectomizada (Método anticonceptivo que se considera que tiene una baja dependencia del usuario) La pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente eficaz siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FCBP
    • abstinencia sexual (la abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio)

    Métodos anticonceptivos aceptables:

    • Anticoncepción hormonal oral de progestágeno solo, cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción
    • Condón masculino o femenino con o sin espermicida (Una combinación de condón masculino con tapa, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera) también se consideran métodos anticonceptivos aceptables, pero no altamente efectivos.
11. Los sujetos masculinos (incluso aquellos que se han sometido a una vasectomía) que son sexualmente activos con un FCBP deben estar dispuestos a usar condones de látex o sintéticos desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 3 meses después de que se suspenda la última terapia prescrita en el protocolo. También deben abstenerse de donar semen durante al menos 90 días después de la última dosis de carfilzomib y al menos 90 días desde la última dosis de daratumumab. El socio de FCBP también debe considerar las recomendaciones de anticoncepción (consulte la inclusión n.º 10).
12. Según lo determine el médico que lo inscribe, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

1. Cualquier infección que requiera tratamiento sistémico (es decir, que involucren antibióticos intravenosos) (NOTA: a discreción del investigador, los sujetos con infecciones del tracto urinario no complicadas pueden ser elegibles).
2. Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio, y cualquier mujer debe aceptar no donar óvulos durante el estudio y durante 3 meses después de que se haya interrumpido la última terapia prescrita en el protocolo) .
3. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ, el carcinoma de próstata con un valor actual de PSA de
4. MM no secretor.
5. Participación activa del sistema nervioso central por MM.
6. Accidente cerebrovascular previo con déficit neurológico persistente.
7. Tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) < 50% del valor normal previsto. El FEV1 es necesario para los sujetos con sospecha de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y no son elegibles si el FEV1 es < 50 % del valor normal previsto.
8. Ha tenido asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años desde la inscripción y/o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los participantes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar.
9. Síndrome POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel).
10. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 de tratamiento.
11. Exposición a cualquier fármaco en investigación (incluida la vacuna en investigación) o dispositivo médico invasivo en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas farmacocinéticas anteriores al día 1 de tratamiento, lo que sea más largo.
12. Enfermedad clínicamente significativa no controlada que incluye, entre otras, hipertensión no controlada (según las definiciones más actualizadas del Comité Nacional Conjunto para el Manejo de la Hipertensión), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (según la clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA] [ver Apéndice C, Sección 18.3], angina de pecho no controlada, infarto de miocardio en los últimos 6 meses desde el consentimiento, amiloidosis conocida o sospechada, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el investigador, o cualquier otra condición (incluidas anomalías de laboratorio) que, en opinión del investigador, colocaría al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
13. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, daratumumab + hialuronidasa o sus excipientes o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos, carfilzomib o sus excipientes, lenalidomida o sus excipientes, o dexametasona o sus excipientes.
14. Es seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Sujetos con infección resuelta (es decir, los sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [anti-HBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. niveles de ADN del virus (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. Excepción: los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación contra el VHB no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
15. Se sabe que es seropositivo para la hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral). No se requiere que el sujeto se haga la prueba de hepatitis C en la selección.
16. Se sabe que es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. Sujetos no elegibles para trasplante > 70 años solamente: Definido como frágil, según los criterios de 'fragilidad' del IMWG. No es necesario realizar una evaluación de fragilidad a menos que el sujeto no sea elegible para trasplante y tenga más de 70 años. "Frágil" se define como una puntuación de fragilidad de ≥ 2.
18. Exposición previa o actual a daratumumab u otras terapias anti-CD-38.
19. Radioterapia focal dentro de los 14 días previos a C1D1 con la excepción de radioterapia paliativa para el manejo sintomático pero no en plasmocitoma extramedular medible.