Studie van Daratumumab in combinatie met Carfilzomib, Lenalidomide en Dexamethason voor nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie ondertekend door de proefpersoon of zijn/haar wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2 (zie bijlage A, paragraaf 18.1) binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling.
4. Bevestiging van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) volgens de IMWG 2014-criteria (zie bijlage D, paragraaf 18.4). Nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten die mogelijk een uitgestelde transplantatie hebben, zijn ook toegestaan.

5. Meetbare ziekte aanwezig bij basislijnbeoordelingen. Ziektebeoordelingen bij baseline worden gedefinieerd als ziektebeoordelingen die worden verzameld binnen 28 dagen na aanvang van de eerste inductiecyclus voorafgaand aan de studie (proefpersonen die eerdere therapie hebben gekregen) of binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling (proefpersonen zonder eerdere therapie). Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als:

   1. Serum M-proteïne ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL voor IgA of IgM) OF
   2. Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 u OF
   3. Betrokken vrije lichte keten (FLC)-niveau ≥ 10 mg/dL op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is
6. Niet meer dan één eerdere cyclus van systemische therapie (voltooid binnen 6 weken na toestemming) voor MM (om patiënten te accommoderen die opkomende therapie nodig hadden bij diagnose); eventuele eerdere radiotherapie moet ten minste 14 dagen vóór dag 1 van de behandeling zijn voltooid. De proefpersoon moet hersteld zijn van door de behandeling veroorzaakte toxiciteiten tot ≤ graad 1 of baseline.

7. Demonstreer adequate orgaanfunctie binnen 1 week na dag 1 van de behandeling zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel:

   Hematologisch:

   • Witte bloedcellen (WBC): ≥ 2.000/mm3
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1.000/mm3 zonder groeifactoren binnen 1 week vanaf dag 1 van de behandeling
   • Hemoglobine (Hgb): ≥ 8 g/dl
   • Aantal bloedplaatjes: ≥ 70.000/mm3 bij beenmergplasmacytose van

   nier:

   Serumcreatinine met creatinineklaring: ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) met creatinineklaring

   ≥ 30 ml/min zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling of geschat door de Cockcroft-Gault-formule (zie formule in bijlage B, paragraaf 18.2)

   Lever:

   • Bilirubine: ≤ 2 × ULN; < 3,0 voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert
   • Aspartaataminotransferase (AST): ≤ 2,5× ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × ULN
8. Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door ≥ 45% linkerventrikelejectiefractie (LVEF) volgens ECHO of MUGA binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan dag 1 van de behandeling, en bereid zijn om seriële serum- of urinezwangerschapstesten te ondergaan. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of postmenopauzaal zijn (minstens 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak).

10. FCBP moet bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. bereikt een faalpercentage van 1% per jaar] of zeer effectief) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na de laatste protocol voorgeschreven therapie (die ook FCBP op carfilzomib omvat ) is stopgezet. OPMERKING: oestrogenen kunnen het risico op trombose verder verhogen (naast dat geassocieerd met lenalidomide) en het gebruik ervan moet worden gebaseerd op een baten-risicobeslissing. Voor de zeer effectieve anticonceptiemethode heeft een methode met een lage gebruikersafhankelijkheid de voorkeur maar is niet vereist (zie tabellen, aangepast van: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Zeer effectieve anticonceptiemethoden:

    • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie

      • oraal
      • intravaginaal
      • transdermaal

    • hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie

      • oraal
      • injecteerbaar
      • implanteerbaar (anticonceptiemethode waarvan wordt aangenomen dat deze een lage gebruikersafhankelijkheid heeft)
    • intra-uteriene devide (IUD) (anticonceptiemethode waarvan wordt aangenomen dat deze een lage gebruikersafhankelijkheid heeft)
    • intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) (anticonceptiemethode waarvan wordt aangenomen dat deze een lage gebruikersafhankelijkheid heeft)
    • gesteriliseerde partner (anticonceptiemethode waarvan wordt aangenomen dat deze een lage gebruikersafhankelijkheid heeft) Een gesteriliseerde partner is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FCBP-onderzoek
    • seksuele onthouding (Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen)

    Aanvaardbare anticonceptiemethoden:

    • Orale hormonale anticonceptie met alleen progestageen, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is
    • Mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel (een combinatie van een mannencondoom met een dop, diafragma of spons met zaaddodend middel (methoden met dubbele barrière) wordt ook als acceptabele, maar niet erg effectieve anticonceptiemethoden beschouwd.
11. Mannelijke proefpersonen (zelfs degenen die een vasectomie hebben ondergaan) die seksueel actief zijn met een FCBP moeten bereid zijn om latex of synthetische condooms te gebruiken vanaf het begin van de studiebehandeling tot 3 maanden nadat de laatste voorgeschreven therapie is stopgezet. Ze moeten ook afzien van het doneren van sperma gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis carfilzomib en ten minste 90 dagen na de laatste dosis daratumumab. De FCBP-partner moet ook anticonceptie-aanbevelingen overwegen (zie opname #10).
12. Zoals bepaald door de inschrijvende arts, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de onderstaande criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

1. Elke infectie die systemische therapie vereist (d.w.z. met IV-antibiotica) (OPMERKING: naar goeddunken van de onderzoeker kunnen proefpersonen met ongecompliceerde urineweginfecties in aanmerking komen).
2. Zwanger of borstvoeding (OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld, en elke vrouwelijke proefpersoon moet ermee instemmen geen eicellen te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden nadat de laatste protocol voorgeschreven therapie is stopgezet) .
3. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker, prostaatcarcinoom met een actuele PSA-waarde van
4. Niet-secretoire MM.
5. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door MM.
6. Eerder cardiovasculair cerebrovasculair accident met aanhoudende neurologische uitval.
7. Heeft chronische obstructieve longziekte met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) < 50% van de voorspelde normaalwaarde. FEV1 is vereist voor proefpersonen die verdacht worden van chronische obstructieve longziekte en komen niet in aanmerking als FEV1 < 50% van de voorspelde normaalwaarde is.
8. Heeft in de afgelopen 2 jaar na inschrijving matige of ernstige aanhoudende astma gehad en/of heeft op dit moment ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. Houd er rekening mee dat deelnemers die momenteel gecontroleerde intermitterende astma of gecontroleerde milde persisterende astma hebben, mogen deelnemen.
9. POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen).
10. Onderging een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling.
11. Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief onderzoeksvaccin) of invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 4 weken of 5 farmacokinetische halfwaardetijden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
12. Ongecontroleerde klinisch significante ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie (volgens de meest bijgewerkte definities van het Joint National Committee for the Management of Hypertension), symptomatisch congestief hartfalen (volgens New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV [zie bijlage C, sectie 18.3], ongecontroleerde angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden na toestemming, bekende of vermoede amyloïdose, ongecontroleerde hartritmestoornissen, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zoals bepaald door de onderzoeker zouden beperken, of enige andere aandoening (waaronder laboratoriumafwijkingen) waardoor de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
13. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, daratumumab + hyaluronidase of zijn hulpstoffen of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten, carfilzomib of zijn hulpstoffen, lenalidomide of zijn hulpstoffen, of dexamethason of zijn hulpstoffen.
14. Is seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakteantigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR)-meting van hepatitis B virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Uitzondering: proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende geschiedenis van HBV-vaccinatie hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
15. Is bekend dat het seropositief is voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van de antivirale therapie). Proefpersoon hoeft bij screening geen hepatitis C-test te ondergaan.
16. Is bekend dat het seropositief is voor het humaan immunodeficiëntievirus.
17. Alleen proefpersonen ouder dan 70 jaar transplanteren die niet in aanmerking komen: Gedefinieerd als kwetsbaar, volgens IMWG-criteria van 'kwetsbaarheid'. Er hoeft geen beoordeling van de kwetsbaarheid te worden uitgevoerd, tenzij de proefpersoon niet in aanmerking komt voor transplantatie en ouder is dan 70 jaar. "Kwetsbaar" wordt gedefinieerd als een kwetsbaarheidsscore van ≥ 2.
18. Eerdere of huidige blootstelling aan daratumumab of andere anti-CD-38-therapieën.
19. Focale radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1, met uitzondering van palliatieve radiotherapie voor symptomatische behandeling, maar niet voor meetbaar extramedullair plasmacytoom.