Studie daratumumabu v kombinaci s karfilzomibem, lenalidomidem a dexamethasonem pro nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací podepsaný subjektem nebo jeho zákonným zástupcem. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz Příloha A, Část 18.1) během 28 dnů před 1. dnem léčby.
4. Potvrzení nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu (NDMM) podle kritérií IMWG 2014 (viz Příloha D, část 18.4). Nově diagnostikovaní pacienti s MM, kteří mohou mít odloženou transplantaci, jsou také povoleni.

5. Měřitelné onemocnění přítomné při výchozím hodnocení. Základní hodnocení onemocnění jsou definována jako hodnocení onemocnění shromážděná během 28 dnů od zahájení prvního indukčního cyklu před studií (subjekty, kteří dostali předchozí terapii) nebo během 28 dnů před dnem 1 studijní léčby (subjekty bez předchozí léčby). Měřitelná nemoc je definována jako:

   1. Sérový M-protein ≥ 1 g/dl (> 0,5 g/dl pro IgA nebo IgM) NEBO
   2. M-protein v moči ≥ 200 mg/24 h NEBO
   3. Hladina zahrnutého volného lehkého řetězce (FLC) ≥ 10 mg/dl za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální
6. Ne více než jeden předchozí cyklus systémové terapie (dokončený do 6 týdnů od souhlasu) pro MM (k přizpůsobení subjektům, které potřebovaly urgentní terapii při diagnóze); jakákoli předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 14 dní před 1. dnem léčby. Subjekt se musí zotavit z toxicit vyvolaných léčbou na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu.

7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci během 1 týdne od prvního dne léčby, jak je definováno v tabulce níže:

   Hematologické:

   • Bílé krvinky (WBC): ≥ 2 000/mm3
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1 000/mm3 bez růstových faktorů během 1 týdne od 1. dne léčby
   • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dl
   • Počet krevních destiček: ≥ 70 000/mm3 při plazmocytóze kostní dřeně

   Renální:

   Sérový kreatinin s clearance kreatininu: ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) s clearance kreatininu

   ≥ 30 ml/min, měřeno 24hodinovým sběrem moči nebo odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce (viz vzorec v příloze B, oddíl 18.2)

   Jaterní:

   • Bilirubin: ≤ 2 x ULN; < 3,0 pro subjekty s Gilbertovým syndromem
   • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 2,5× ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 2,5 × ULN
8. Adekvátní srdeční funkce definovaná ≥ 45 % ejekční frakcí levé komory (LVEF) pomocí ECHO nebo MUGA během 28 dnů před 1. dnem léčby.
9. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před 1. dnem léčby a musí být ochotny podstoupit sériový těhotenský test ze séra nebo moči. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy v plodném věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny).

10. FCBP musí být ochoten používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (tj. dosahuje míry selhání 1 % ročně] nebo vysoce účinnou) od doby informovaného souhlasu do 3 měsíců po poslední terapii předepsané protokolem (která zahrnuje také FCBP na karfilzomibu ) byla ukončena. POZNÁMKA: Estrogeny mohou dále zvyšovat riziko trombózy (nad rámec toho, co je spojeno s lenalidomidem) a jejich použití by mělo být založeno na posouzení přínosu a rizika. Pro vysoce účinnou metodu antikoncepce je výhodnější, ale není vyžadována metoda s nízkou uživatelskou závislostí (viz tabulky, upravené z: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Vysoce účinné antikoncepční metody:

    • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace

      • ústní
      • intravaginální
      • transdermální

    • hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace

      • ústní
      • injekční
      • implantabilní (metoda antikoncepce je považována za metodu s nízkou uživatelskou závislostí)
    • intrauterinní dělička (IUD) (metoda antikoncepce, která je považována za metodu s nízkou uživatelskou závislostí)
    • intrauterinní hormonálně uvolňující systém (IUS) (antikoncepční metoda je považována za metodu s nízkou uživatelskou závislostí)
    • partner po vasektomii (metoda antikoncepce považovaná za nízko uživatelsky závislou) Partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie FCBP
    • sexuální abstinence (Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou)

    Přijatelné metody antikoncepce:

    • Orální hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku
    • Mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj (Kombinace mužského kondomu s čepičkou, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) jsou také považovány za přijatelné, ale ne vysoce účinné metody kontroly porodnosti.
11. Muži (dokonce i ti, kteří podstoupili vasektomii), kteří jsou sexuálně aktivní s FCBP, musí být ochotni používat latexové nebo syntetické kondomy od zahájení studijní léčby až do 3 měsíců po ukončení poslední terapie předepsané protokolem. Musí se také zdržet darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu a nejméně 90 dnů od poslední dávky daratumumabu. Partner FCBP by měl také zvážit doporučení ohledně antikoncepce (viz příloha č. 10).
12. Dle rozhodnutí zapisujícího lékaře schopnost subjektu porozumět postupům studia a dodržovat je po celou dobu studia.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

1. Jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu (tj. zahrnující IV antibiotika) (POZNÁMKA: podle uvážení zkoušejícího mohou být způsobilí jedinci s nekomplikovanými infekcemi močových cest).
2. Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka ve studii léčena, a každá žena musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka během studie a po dobu 3 měsíců po ukončení poslední předepsané terapie podle protokolu) .
3. Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; mezi výjimky patří bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku nebo močového měchýře, karcinom prostaty se současnou hodnotou PSA
4. Nesekreční MM.
5. Aktivní postižení centrálního nervového systému MM.
6. Předchozí kardiovaskulární cerebrovaskulární příhoda s přetrvávajícím neurologickým deficitem.
7. Má chronickou obstrukční plicní nemoc s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. FEV1 je vyžadována u subjektů s podezřením na chronickou obstrukční plicní nemoc a není vhodná, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
8. Měl středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let od zařazení do studie a/nebo má v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. Všimněte si, že účastníci, kteří v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou zúčastnit.
9. POEMS syndrom (dyskrazie plazmatických buněk s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonálním proteinem a kožními změnami).
10. Během 2 týdnů před 1. dnem léčby prodělal velkou operaci.
11. Expozice jakémukoli zkoušenému léku (včetně zkoušené vakcíny) nebo invazivnímu zkoušenému zdravotnickému prostředku během 4 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů před 1. dnem léčby, podle toho, co je delší.
12. Nekontrolované klinicky významné onemocnění, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze (podle nejnovějších definic Společného národního výboru pro léčbu hypertenze), symptomatického městnavého srdečního selhání (podle New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV [viz Dodatek C, oddíl 18.3], nekontrolovaná angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců od udělení souhlasu, známá nebo suspektní amyloidóza, nekontrolovaná srdeční arytmie, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie stanovenými zkoušejícím, nebo jakékoli jiné jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by podle názoru zkoušejícího vystavil subjektu nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
13. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na monoklonální protilátky nebo lidské proteiny, daratumumab + hyaluronidáza nebo jeho pomocné látky nebo známá citlivost na produkty pocházející ze savců, karfilzomib nebo jeho pomocné látky, lenalidomid nebo jeho pomocné látky nebo dexamethason nebo jeho pomocné látky.
14. Je séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]), musí být vyšetřeni pomocí měření hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) v reálném čase hladiny DNA viru (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. Výjimka: jedinci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
15. Je známo, že je séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie). Subjekt nemusí mít při screeningu test na hepatitidu C.
16. Je známo, že je séropozitivní na virus lidské imunodeficience.
17. Pouze subjekty nezpůsobilé k transplantaci starší 70 let: Definovaná křehká podle kritérií IMWG „křehkosti“. Hodnocení křehkosti není nutné provádět, pokud subjekt není způsobilý k transplantaci a je starší 70 let. „Křehké“ je definováno jako skóre křehkosti ≥ 2.
18. Předchozí nebo současná expozice daratumumabu nebo jiné anti-CD-38 terapie.
19. Fokální radiační terapie během 14 dnů před C1D1 s výjimkou paliativní radioterapie pro symptomatickou léčbu, ale ne u měřitelného extramedulárního plazmocytomu.