Studie av Daratumumab kombinerat med karfilzomib, lenalidomid och dexametason för nydiagnostiserat multipelt myelom

Inklusionskriterier:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation undertecknad av försökspersonen eller dennes juridiskt auktoriserade representant. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2 (se bilaga A, avsnitt 18.1) inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen.
4. Bekräftelse av nydiagnostiserat multipelt myelom (NDMM) enligt IMWG 2014-kriterierna (se bilaga D, avsnitt 18.4). Nydiagnostiserade MM-patienter som kan ha uppskjuten transplantation är också tillåtna.

5. Mätbar sjukdom närvarande vid baslinjebedömningar. Baslinjesjukdomsbedömningar definieras som sjukdomsbedömningar som samlats in inom 28 dagar efter det att den första induktionscykeln för studien påbörjats (försökspersoner som fått tidigare behandling) eller inom 28 dagar före dag 1 av studiebehandlingen (försökspersoner utan tidigare behandling). Mätbar sjukdom definieras som:

   1. Serum M-protein ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL för IgA eller IgM) ELLER
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 h ELLER
   3. Involverad fri lätt kedja (FLC) nivå ≥ 10 mg/dL förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt
6. Högst en tidigare cykel av systemisk terapi (slutförd inom 6 veckor efter samtycke) för MM (för att tillgodose patienter som behövde akut behandling vid diagnos); eventuell tidigare strålbehandling måste avslutas minst 14 dagar före dag 1 av behandlingen. Försökspersonen måste ha återhämtat sig från behandlingsinducerad toxicitet till ≤ grad 1 eller baseline.

7. Visa adekvat organfunktion inom 1 vecka från dag 1 av behandlingen enligt definitionen i tabellen nedan:

   Hematologiska:

   • Vita blodkroppar (WBC) : ≥ 2 000/mm3
   • Absolut neutrofilantal (ANC): ≥ 1 000/mm3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka från dag 1 av behandlingen
   • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8 g/dL
   • Trombocytantal: ≥ 70 000/mm3 om benmärgsplasmacytos av

   Njur:

   Serumkreatinin med kreatininclearance: ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) med kreatininclearance

   ≥ 30 ml/min mätt med en 24-timmars urinuppsamling eller uppskattad med Cockcroft - Gault-formeln (se formeln i bilaga B, avsnitt 18.2)

   Lever:

   • Bilirubin: ≤ 2 × ULN; < 3,0 för försökspersoner med Gilberts syndrom
   • Aspartataminotransferas (ASAT) : ≤ 2,5× ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT): ≤ 2,5 × ULN
8. Adekvat hjärtfunktion definierad av ≥ 45 % vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) av ECHO eller MUGA inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen.
9. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar före dag 1 av behandlingen och vara villiga att genomgå serum- eller uringraviditetstest. OBS: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral äggledarligation eller bilateral ooforektomi) eller är postmenopausala (minst 12 månader i följd utan mens utan annan medicinsk orsak).

10. FCBP måste vara villig att använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. uppnår en misslyckandefrekvens på 1 % per år] eller mycket effektiv) från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter den sista protokollförskrivna behandlingen (som även inkluderar FCBP på karfilzomib) ) har avbrutits. OBS: östrogener kan ytterligare öka risken för trombos (utöver den som är förknippad med lenalidomid) och deras användning bör baseras på ett nytta-riskbeslut. För den mycket effektiva preventivmetoden är en metod med lågt användarberoende att föredra men inte nödvändigt (se tabeller, anpassade från: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Mycket effektiva preventivmedel:

    • kombinerat (östrogen- och gestageninnehållande) hormonellt preventivmedel förknippat med hämning av ägglossning

      • oral
      • intravaginalt
      • transdermalt

    • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning

      • oral
      • injicerbar
      • implanterbar (preventivmedelsmetod anses ha lågt användarberoende)
    • intrauterin devide (IUD) (preventivmedelsmetod anses ha lågt användarberoende)
    • intrauterint hormonfrisättande system (IUS) (preventivmedelsmetod anses ha lågt användarberoende)
    • vasektomerad partner (preventivmedelsmetod anses ha lågt användarberoende) Vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till FCBP-försöksdeltagaren
    • sexuell abstinens (Sexuell abstinens anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna)

    Acceptabla preventivmedel:

    • oralt hormonellt preventivmedel som endast innehåller gestagen, där hämning av ägglossning inte är det primära verkningssättet
    • Manlig eller kvinnlig kondom med eller utan spermiedödande medel (En kombination av manlig kondom med antingen lock, diafragma eller svamp med spermiedödande medel (dubbelbarriärmetoder) anses också vara acceptabla men inte särskilt effektiva preventivmetoder.
11. Manliga försökspersoner (även de som har genomgått en vasektomi) som är sexuellt aktiva med en FCBP måste vara villiga att använda latex eller syntetiska kondomer från att studiebehandlingen påbörjas till 3 månader efter att den sista protokollförskrivna behandlingen har avbrutits. De måste också avstå från att donera spermier i minst 90 dagar efter den sista dosen av karfilzomib och minst 90 dagar efter den sista dosen av daratumumab. FCBP-partnern bör också överväga preventivmedelsrekommendationer (se inkludering #10).
12. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppfyller något av kriterierna nedan får inte delta i studien:

1. Alla infektioner som kräver systemisk terapi (dvs. som involverar IV-antibiotika) (OBS: efter utredarens bedömning kan personer med okomplicerade urinvägsinfektioner vara berättigade).
2. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien, och alla kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte donera ägg under studien och i 3 månader efter det att den sista protokollförskrivna behandlingen har avbrutits) .
3. Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar hudcancer i basalcell eller skivepitel, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer, prostatakarcinom med ett aktuellt PSA-värde på
4. Icke-sekreterare MM.
5. Aktiv involvering av det centrala nervsystemet av MM.
6. Tidigare kardiovaskulär cerebrovaskulär olycka med ihållande neurologisk underskott.
7. Har kronisk obstruktiv lungsjukdom med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) < 50 % av förväntad normal. FEV1 krävs för försökspersoner som misstänks ha kronisk obstruktiv lungsjukdom och är inte berättigade om FEV1 är < 50 % av förväntad normal.
8. Har haft måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren från inskrivningen och/eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass. Observera att deltagare som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma får delta.
9. POEMS-syndrom (plasmacellsdyskrasi med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar).
10. Genomgick en större operation inom 2 veckor före dag 1 av behandlingen.
11. Exponering för prövningsläkemedel (inklusive prövningsvaccin) eller invasiv medicinsk utrustning för prövning inom 4 veckor eller 5 farmakokinetiska halveringstider före dag 1 av behandlingen, beroende på vilket som är längst.
12. Okontrollerad kliniskt signifikant sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad hypertoni (enligt den mest uppdaterade Joint National Committee for Management of Hypertension definitioner), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (enligt New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV [se Bilaga C, avsnitt 18.3], okontrollerad angina pectoris, hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna från samtycke, känd eller misstänkt amyloidos, okontrollerad hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven som bestämts av utredaren, eller någon annan annat tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som enligt utredaren skulle utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
13. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot monoklonala antikroppar eller humana proteiner, daratumumab +hyaluronidas eller dess hjälpämnen eller känd känslighet mot däggdjursprodukter, karfilzomib eller dess hjälpämnen, lenalidomid eller dess hjälpämnen, eller dexametason eller dess hjälpämnen.
14. Är seropositiv för hepatit B (definieras av ett positivt test för hepatit B-ytantigen [HBsAg]). Försökspersoner med löst infektion (dvs. försökspersoner som är HBsAg-negativa men positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] och/eller antikroppar mot hepatit B-ytantigen [anti-HBs]) måste screenas med hjälp av realtidsmätning av polymeraskedjereaktion (PCR) av hepatit B virus (HBV) DNA-nivåer. De som är PCR-positiva kommer att exkluderas. Undantag: försökspersoner med serologiska fynd som tyder på HBV-vaccination (anti-HBs-positivitet som den enda serologiska markören) OCH en känd historia av HBV-vaccination behöver inte testas för HBV-DNA med PCR.
15. Är känd för att vara seropositiv för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar [SVR], definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling). Försökspersonen behöver inte ha hepatit C-test vid screening.
16. Är känd för att vara seropositiv för humant immunbristvirus.
17. Transplantation ej kvalificerade försökspersoner > 70 år gamla endast: Definierade svaga, enligt IMWG-kriteriet "bräcklighet". Frailitetsbedömning behöver inte utföras om inte patienten är transplantationsberättigad och > 70 år gammal. "Skötlig" definieras som en skörhetspoäng på ≥ 2.
18. Tidigare eller aktuell exponering för daratumumab eller andra anti-CD-38-terapier.
19. Fokal strålbehandling inom 14 dagar före C1D1 med undantag för palliativ strålbehandling för symptomatisk behandling men inte på mätbart extramedullärt plasmacytom.