Badanie daratumumabu w połączeniu z karfilzomibem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia podpisane przez osobę badaną lub jej przedstawiciela ustawowego. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik A, Część 18.1) w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia.
4. Potwierdzenie nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego (NDMM) zgodnie z kryteriami IMWG 2014 (patrz Załącznik D, Rozdział 18.4). Nowo zdiagnozowani pacjenci ze szpiczakiem mnogim, którzy mogli mieć odroczony przeszczep, również są dopuszczeni.

5. Mierzalna choroba obecna podczas oceny wyjściowej. Wyjściowe oceny choroby są definiowane jako oceny choroby zebrane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia pierwszego cyklu indukcyjnego przed badaniem (osobnicy, którzy otrzymali wcześniejszą terapię) lub w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia w ramach badania (osobnicy bez wcześniejszej terapii). Chorobę mierzalną definiuje się jako:

   1. Białko M w surowicy ≥ 1 g/dl (> 0,5 g/dl dla IgA lub IgM) LUB
   2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 h LUB
   3. Zajęty poziom wolnego łańcucha lekkiego (FLC) ≥ 10 mg/dl, jeśli stosunek FLC w surowicy jest nieprawidłowy
6. Nie więcej niż jeden wcześniejszy cykl terapii ogólnoustrojowej (zakończony w ciągu 6 tygodni od wyrażenia zgody) na MM (w celu uwzględnienia osób, które wymagały leczenia w trybie pilnym w chwili rozpoznania); jakakolwiek wcześniejsza radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 14 dni przed pierwszym dniem leczenia. Pacjent musiał wyleczyć się z toksyczności wywołanej leczeniem do stopnia ≤ 1 lub poziomu wyjściowego.

7. Wykazać odpowiednią czynność narządów w ciągu 1 tygodnia od pierwszego dnia leczenia, jak określono w poniższej tabeli:

   Hematologiczne:

   • Białe krwinki (WBC): ≥ 2000/mm3
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC): ≥ 1000/mm3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od 1. dnia leczenia
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dl
   • Liczba płytek krwi: ≥ 70 000/mm3 w przypadku plazmocytozy szpiku kostnego

   Nerkowy:

   Stężenie kreatyniny w surowicy z klirensem kreatyniny: ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) z klirensem kreatyniny

   ≥ 30 ml/min mierzone na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub oszacowane za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Patrz wzór w Załączniku B, Część 18.2)

   Wątrobiany:

   • Bilirubina: ≤ 2 × GGN; < 3,0 dla osób z zespołem Gilberta
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST): ≤ 2,5 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT): ≤ 2,5 × GGN
8. Odpowiednia czynność serca określona jako ≥ 45% frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w badaniu ECHO lub MUGA w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed 1. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie (co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej).

10. FCBP musi być chętny do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. osiąga odsetek niepowodzeń wynoszący 1% rocznie] lub wysoce skutecznej) od momentu wyrażenia świadomej zgody do 3 miesięcy po ostatniej terapii przepisanej w protokole (co obejmuje również FCBP na karfilzomibie) ) zostało przerwane. UWAGA: estrogeny mogą dodatkowo zwiększać ryzyko zakrzepicy (w stopniu większym niż związane z lenalidomidem), a ich stosowanie powinno opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku wysoce skutecznej metody antykoncepcji preferowana jest metoda mało zależna od użytkownika, ale nie jest wymagana (patrz tabele, zaadaptowane z: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception PDF)

    Wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń:

    • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji

      • doustny
      • dopochwowe
      • przezskórne

    • antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji

      • doustny
      • do wstrzykiwań
      • wszczepialny (uważa się, że metoda antykoncepcji jest mało zależna od użytkownika)
    • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) (metoda antykoncepcji uważana za mało zależną od użytkownika)
    • wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS) (uważa się, że metoda antykoncepcji jest mało zależna od użytkownika)
    • partner po wazektomii (metoda antykoncepcji uważana za mało uzależniającą od użytkownika) partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania FCBP
    • abstynencja seksualna (abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego przez cały okres ryzyka związanego z badanymi zabiegami)

    Dopuszczalne metody kontroli urodzeń:

    • Doustna antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, w przypadku której hamowanie owulacji nie jest podstawowym mechanizmem działania
    • Prezerwatywy męskie lub żeńskie ze środkiem plemnikobójczym lub bez (połączenie męskiej prezerwatywy z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) są również uważane za akceptowalne, ale niezbyt skuteczne metody kontroli urodzeń.
11. Mężczyźni (nawet ci, którzy przeszli wazektomię), którzy są aktywni seksualnie z FCBP, muszą być chętni do używania lateksowych lub syntetycznych prezerwatyw od rozpoczęcia badanego leczenia do 3 miesięcy po odstawieniu ostatniego zalecanego protokołu leczenia. Muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce karfilzomibu i co najmniej 90 dni od ostatniej dawki daratumumabu. Partner FCBP powinien również rozważyć zalecenia dotyczące antykoncepcji (patrz załącznik #10).
12. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

1. Każda infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (tj. z antybiotykami podanymi dożylnie) (UWAGA: według uznania badacza, pacjenci z niepowikłanymi zakażeniami dróg moczowych mogą się kwalifikować).
2. Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona w ramach badania, a każda uczestniczka musi wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych podczas badania i przez 3 miesiące po odstawieniu ostatniego zalecanego protokołu leczenia) .
3. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątkami są rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub pęcherza moczowego, rak prostaty z aktualną wartością PSA wynoszącą
4. Niewydzielniczy MM.
5. Czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez MM.
6. Przebyty incydent sercowo-naczyniowo-mózgowy z utrzymującym się deficytem neurologicznym.
7. Ma przewlekłą obturacyjną chorobę płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej. FEV1 jest wymagany u pacjentów z podejrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i nie kwalifikuje się, jeśli FEV1 wynosi < 50% wartości przewidywanej normy.
8. Miał umiarkowaną lub ciężką uporczywą astmę w ciągu ostatnich 2 lat od rejestracji i / lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji. Należy pamiętać, że uczestnicy, którzy obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą, mogą wziąć udział w badaniu.
9. Zespół POEMS (dyskrazja komórek plazmatycznych z polineuropatią, organomegalią, endokrynopatią, białkiem monoklonalnym i zmianami skórnymi).
10. Przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem leczenia.
11. Ekspozycja na jakikolwiek badany lek (w tym badaną szczepionkę) lub inwazyjne badane urządzenie medyczne w ciągu 4 tygodni lub 5 farmakokinetycznych okresów półtrwania przed 1. dniem leczenia, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
12. Niekontrolowana klinicznie znacząca choroba, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie (zgodnie z najbardziej aktualnymi definicjami Wspólnego Komitetu Narodowego ds. Załącznik C, Część 18.3], niekontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy od wyrażenia zgody, stwierdzona lub podejrzewana amyloidoza, niekontrolowana arytmia serca, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania określonymi przez badacza, lub jakiekolwiek inny stan (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), który w opinii badacza naraziłby uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, gdyby miał on uczestniczyć w badaniu.
13. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie, daratumumab + hialuronidaza lub jego substancje pomocnicze lub znana nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków, karfilzomib lub jego substancje pomocnicze, lenalidomid lub jego substancje pomocnicze lub deksametazon lub jego substancje pomocnicze.
14. Jest seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby z ustąpioną infekcją (tj. osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą zostać przebadane za pomocą pomiaru reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B poziom DNA wirusa (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. Wyjątek: osoby z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (dodatni wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia szczepienia HBV nie muszą być badane na obecność DNA HBV metodą PCR.
15. Wiadomo, że jest seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], definiowanej jako awiremia co najmniej 12 tygodni po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego). Od pacjenta nie wymaga się wykonywania testu na zapalenie wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
16. Wiadomo, że jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności.
17. Tylko pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu w wieku > 70 lat: Zdefiniowani jako słabi, zgodnie z kryteriami IMWG „słabości”. Ocena słabości nie musi być przeprowadzana, chyba że pacjent nie kwalifikuje się do przeszczepu i ma > 70 lat. „Słabość” definiuje się jako wynik słabości ≥ 2.
18. Wcześniejsza lub obecna ekspozycja na daratumumab lub inne terapie anty-CD-38.
19. Radioterapia ogniskowa w ciągu 14 dni przed C1D1, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w leczeniu objawowym, ale nie w przypadku mierzalnego plazmocytoma pozaszpikowego.