Estudo de Daratumumabe Combinado com Carfilzomibe, Lenalidomida e Dexametasona para Mieloma Múltiplo Recentemente Diagnosticado

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde assinadas pelo sujeito ou seu representante legalmente autorizado. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte o Apêndice A, Seção 18.1) dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento.
4. Confirmação de mieloma múltiplo recém-diagnosticado (NDMM) de acordo com os critérios do IMWG 2014 (consulte o Apêndice D, Seção 18.4). Pacientes com MM recém-diagnosticados que podem ter adiado o transplante também são permitidos.

5. Doença mensurável presente nas avaliações basais. As avaliações basais da doença são definidas como avaliações da doença coletadas dentro de 28 dias após o início do primeiro ciclo de indução pré-estudo (indivíduos que receberam terapia anterior) ou dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento do estudo (indivíduos sem terapia anterior). Doença mensurável é definida como:

   1. Proteína M sérica ≥ 1 g/dL (> 0,5 g/dL para IgA ou IgM) OU
   2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 h OU
   3. Nível de cadeia leve livre (FLC) envolvido ≥ 10 mg/dL, desde que a taxa de FLC sérica seja anormal
6. Não mais do que um ciclo anterior de terapia sistêmica (concluído dentro de 6 semanas após o consentimento) para MM (para acomodar indivíduos que precisaram de terapia emergencial no momento do diagnóstico); qualquer radioterapia anterior deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do dia 1 do tratamento. O sujeito deve ter se recuperado das toxicidades induzidas pelo tratamento para ≤ grau 1 ou linha de base.

7. Demonstre a função adequada do órgão dentro de 1 semana do dia 1 do tratamento, conforme definido na tabela abaixo:

   Hematológico:

   • Glóbulo Branco (WBC): ≥ 2.000/mm3
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1.000/mm3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana do dia 1 do tratamento
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8 g/dL
   • Contagem de plaquetas: ≥ 70.000/mm3 se plasmocitose da medula óssea de

   Renal:

   Creatinina sérica com depuração de creatinina: ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) com depuração de creatinina

   ≥ 30 mL/min medido por uma coleta de urina de 24 horas ou estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault (Consulte a fórmula no Apêndice B, Seção 18.2)

   Hepático:

   • Bilirrubina : ≤ 2 × LSN; < 3,0 para indivíduos com Síndrome de Gilbert
   • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 2,5 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 2,5 × LSN
8. Função cardíaca adequada definida por ≥ 45% da Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) por ECO ou MUGA dentro de 28 dias antes do dia 1 de tratamento.
9. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do dia 1 do tratamento e estar dispostas a se submeter a testes seriados de gravidez de soro ou urina. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (se submeteram a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estão na pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa).

10. FCBP deve estar disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, atinge uma taxa de falha de 1% ao ano] ou altamente eficaz) desde o momento do consentimento informado até 3 meses após o último protocolo de terapia prescrita (que também inclui FCBP em carfilzomib ) foi descontinuado. NOTA: os estrogênios podem aumentar ainda mais o risco de trombose (além daquele associado à lenalidomida) e seu uso deve ser baseado em uma decisão risco-benefício. Para o método contraceptivo altamente eficaz, um método com baixa dependência do usuário é preferível, mas não obrigatório (consulte as tabelas, adaptadas de: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception .pdf)

    Métodos de controle de natalidade altamente eficazes:

    • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação

      • oral
      • intravaginal
      • transdérmico

    • contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação

      • oral
      • injetável
      • implantável (método anticoncepcional considerado de baixa dependência da usuária)
    • dispositivo intrauterino (DIU) (método anticoncepcional considerado de baixa dependência da usuária)
    • sistema intra-uterino de liberação de hormônio (SIU) (método anticoncepcional considerado de baixa dependência da usuária)
    • parceiro vasectomizado (método de contracepção considerado de baixa dependência do usuário) Parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FCBP
    • abstinência sexual (A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo)

    Métodos de controle de natalidade aceitáveis:

    • Contracepção hormonal oral apenas com progestágeno, em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação
    • Preservativos masculinos ou femininos com ou sem espermicida (uma combinação de preservativo masculino com tampa, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de barreira dupla) também são considerados métodos anticoncepcionais aceitáveis, mas não altamente eficazes.
11. Indivíduos do sexo masculino (mesmo aqueles que fizeram vasectomia) que são sexualmente ativos com um FCBP devem estar dispostos a usar preservativos de látex ou sintéticos desde o início do tratamento do estudo até 3 meses após a descontinuação do último protocolo de terapia prescrita. Eles também devem abster-se de doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose de carfilzomibe e pelo menos 90 dias a partir da última dose de daratumumabe. O parceiro FCBP também deve considerar as recomendações de contracepção (consulte a inclusão nº 10).
12. Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

1. Qualquer infecção que requeira terapia sistêmica (i.e. envolvendo antibióticos IV) (NOTA: a critério do investigador, indivíduos com infecções não complicadas do trato urinário podem ser elegíveis).
2. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo, e qualquer participante do sexo feminino deve concordar em não doar óvulos durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação do último protocolo de terapia prescrita) .
3. Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer cervical ou de bexiga in situ, carcinoma da próstata com valor de PSA atual de
4. MM não secretor.
5. Envolvimento ativo do sistema nervoso central pelo MM.
6. Acidente vascular cerebral cardiovascular prévio com déficit neurológico persistente.
7. Tem doença pulmonar obstrutiva crônica com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) < 50% do normal previsto. O VEF1 é necessário para indivíduos com suspeita de doença pulmonar obstrutiva crônica e não são elegíveis se o VEF1 for < 50% do normal previsto.
8. Teve asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos desde a inscrição e/ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os participantes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar.
9. Síndrome POEMS (discrasia plasmocitária com polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).
10. Teve uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes do primeiro dia de tratamento.
11. Exposição a qualquer medicamento experimental (incluindo vacina experimental) ou dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas farmacocinéticas antes do primeiro dia de tratamento, o que for mais longo.
12. Doença clinicamente significativa não controlada, incluindo, mas não se limitando a, hipertensão não controlada (de acordo com as definições mais atualizadas do Joint National Committee for the Management of Hypertension), insuficiência cardíaca congestiva sintomática (de acordo com a New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV [consulte Apêndice C, Seção 18.3], angina pectoris não controlada, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses a partir do consentimento, amiloidose conhecida ou suspeita, arritmia cardíaca não controlada, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo conforme determinado pelo investigador, ou qualquer outra condição (incluindo anormalidades laboratoriais) que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participasse do estudo.
13. Alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, daratumumabe + hialuronidase ou seus excipientes ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos, carfilzomibe ou seus excipientes, lenalidomida ou seus excipientes, ou dexametasona ou seus excipientes.
14. É soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando a medição da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real da hepatite B níveis de DNA do vírus (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. Exceção: indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
15. Sabe-se que é soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral). O sujeito não é obrigado a fazer o teste de hepatite C na triagem.
16. Sabe-se que é soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana.
17. Indivíduos inelegíveis para transplante com apenas 70 anos de idade: definido como frágil, de acordo com os critérios de 'fragilidade' do IMWG. A avaliação da fragilidade não precisa ser realizada, a menos que o sujeito seja inelegível para transplante e tenha > 70 anos de idade. "Frágil" é definido como uma pontuação de fragilidade ≥ 2.
18. Exposição anterior ou atual a daratumumabe ou outras terapias anti-CD-38.
19. Radioterapia focal dentro de 14 dias antes de C1D1, com exceção de radioterapia paliativa para tratamento sintomático, mas não em plasmocitoma extramedular mensurável.