Изучение комбинации даратумумаба с карфилзомибом, леналидомидом и дексаметазоном при впервые диагностированной множественной миеломе

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации, подписанное субъектом или его/ее законным представителем. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2 (см. Приложение A, Раздел 18.1) в течение 28 дней до 1-го дня лечения.
4. Подтверждение недавно диагностированной множественной миеломы (NDMM) в соответствии с критериями IMWG 2014 (см. Приложение D, Раздел 18.4). Пациенты с недавно диагностированной ММ, у которых может быть отсроченная трансплантация, также допускаются.

5. Измеримое заболевание присутствует при исходных оценках. Исходные оценки заболевания определяются как оценки заболевания, собранные в течение 28 дней после начала первого цикла индукции перед исследованием (субъекты, получавшие предшествующую терапию) или в течение 28 дней до 1-го дня исследуемого лечения (субъекты, не получавшие предшествующей терапии). Измеримое заболевание определяется как:

   1. Сывороточный М-белок ≥ 1 г/дл (> 0,5 г/дл для IgA или IgM) ИЛИ
   2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 ч ИЛИ
   3. Уровень вовлеченных свободных легких цепей (СЛЦ) ≥ 10 мг/дл при условии, что соотношение СЛЦ в сыворотке ненормально
6. Не более одного предшествующего цикла системной терапии (завершенного в течение 6 недель после получения согласия) по поводу ММ (для пациентов, нуждавшихся в неотложной терапии при постановке диагноза); любая предыдущая лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 14 дней до 1-го дня лечения. Субъект должен оправиться от токсичности, вызванной лечением, до степени ≤ 1 или исходного уровня.

7. Продемонстрируйте адекватную функцию органа в течение 1 недели после 1-го дня лечения, как указано в таблице ниже:

   Гематологические:

   • Лейкоциты (WBC): ≥ 2000/мм3
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ): ≥ 1000/мм3 без факторов роста в течение 1 недели после 1-го дня лечения
   • Гемоглобин (Hgb): ≥ 8 г/дл
   • Количество тромбоцитов: ≥ 70 000/мм3 при плазмоцитозе костного мозга

   Почечная:

   Креатинин сыворотки с клиренсом креатинина: ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) с клиренсом креатинина

   ≥ 30 мл/мин, измеренный при 24-часовом сборе мочи или оцененный по формуле Кокрофта-Голта (см. формулу в Приложении B, Раздел 18.2)

   Печеночный:

   • Билирубин: ≤ 2 × ВГН; < 3,0 для субъектов с синдромом Жильбера
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ): ≤ 2,5 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ): ≤ 2,5 × ВГН
8. Адекватная сердечная функция, определяемая ≥ 45% фракции выброса левого желудочка (LVEF) по данным ЭХО или MUGA в течение 28 дней до 1-го дня лечения.
9. Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до 1-го дня лечения и быть готовыми пройти серию тестов на беременность в сыворотке или моче. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются потенциально детородными, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в постменопаузе (по крайней мере, 12 месяцев подряд без менструаций без альтернативной медицинской причины).

10. FCBP должен быть готов использовать высокоэффективный метод контрацепции (т. е. достичь частоты неудач 1% в год) или высокоэффективный метод контрацепции с момента информированного согласия до 3 месяцев после последней назначенной терапии (которая также включает FCBP на карфилзомибе). ) было прекращено. ПРИМЕЧАНИЕ: эстрогены могут еще больше увеличить риск тромбоза (помимо того, который связан с леналидомидом), и их использование должно основываться на решении о пользе и риске. Для высокоэффективного метода контрацепции предпочтителен, но не обязателен метод с низкой зависимостью от пользователя (см. таблицы, адаптированные из: .pdf)

    Высокоэффективные методы контроля рождаемости:

    • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции

      • устный
      • интравагинальный
      • трансдермальный

    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции

      • устный
      • инъекционный
      • имплантируемый (метод контрацепции считается малозависимым от пользователя)
    • внутриматочное разделение (ВМС) (метод контрацепции, который считается малозависимым от пользователя)
    • внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС) (метод контрацепции считается малозависимым от пользователя)
    • вазэктомия партнера (метод контрацепции считается малозависимым от пользователя) Вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FCBP
    • половое воздержание (половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением)

    Приемлемые методы контроля рождаемости:

    • Пероральная гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, при которой подавление овуляции не является основным механизмом действия.
    • Мужской или женский презерватив со спермицидом или без него (сочетание мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (методы двойного барьера) также считаются приемлемыми, но не очень эффективными методами контроля над рождаемостью.
11. Субъекты мужского пола (даже те, у кого была вазэктомия), ведущие половую жизнь с FCBP, должны быть готовы использовать латексные или синтетические презервативы с момента начала исследуемого лечения до 3 месяцев после прекращения терапии, предписанной последним протоколом. Они также должны воздерживаться от донорства спермы в течение не менее 90 дней после последней дозы карфилзомиба и не менее 90 дней после последней дозы даратумумаба. Партнер FCBP также должен учитывать рекомендации по контрацепции (см. включение № 10).
12. Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования, определяемая лечащим врачом.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

1. Любая инфекция, требующая системной терапии (т. с внутривенным введением антибиотиков) (ПРИМЕЧАНИЕ: по усмотрению исследователя, пациенты с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей могут иметь право на участие).
2. Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для будущего использования, пока мать проходит лечение в рамках исследования, и любой субъект женского пола должен согласиться не сдавать яйцеклетки во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения терапии, предписанной последним протоколом) .
3. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ, рак предстательной железы с текущим значением ПСА
4. Несекреторная ММ.
5. Активное поражение центральной нервной системы ММ.
6. Перенесенное сердечно-сосудистое нарушение мозгового кровообращения со стойким неврологическим дефицитом.
7. Имеет хроническую обструктивную болезнь легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от ожидаемого нормального. ОФВ1 требуется для субъектов с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких и не подходит, если ОФВ1 < 50% от прогнозируемой нормы.
8. У вас была персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет с момента включения в исследование и/или в настоящее время имеется неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что к участию допускаются участники с контролируемой интермиттирующей астмой или контролируемой легкой персистирующей астмой.
9. Синдром POEMS (дискразия плазматических клеток с полинейропатией, органомегалией, эндокринопатией, моноклональным белком и изменениями кожи).
10. Перенесла серьезную операцию в течение 2 недель до 1-го дня лечения.
11. Воздействие любого исследуемого препарата (включая исследуемую вакцину) или инвазивного исследуемого медицинского устройства в течение 4 недель или 5 фармакокинетических периодов полувыведения до 1-го дня лечения, в зависимости от того, что дольше.
12. Неконтролируемое клинически значимое заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию (в соответствии с самыми последними определениями Объединенного национального комитета по лечению гипертензии), симптоматическую застойную сердечную недостаточность (в соответствии с классом III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] [см. Приложение C, раздел 18.3], неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев с момента получения согласия, известный или подозреваемый амилоидоз, неконтролируемая сердечная аритмия, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, определенных исследователем, или любые другие другое состояние (включая отклонения в лабораторных показателях), которое, по мнению исследователя, может подвергнуть субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
13. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость моноклональных антител или белков человека, даратумумаба + гиалуронидазы или его вспомогательных веществ или известная чувствительность к продуктам, полученным от млекопитающих, карфилзомибу или его вспомогательным веществам, леналидомиду или его вспомогательным веществам, дексаметазону или его вспомогательным веществам.
14. Является серопозитивным в отношении гепатита В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к ядерному антигену гепатита В [анти-HBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [анти-HBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени для измерения гепатита В уровни ДНК вируса (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. Исключение: субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительный результат на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известной историей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
15. Известно, что он является серопозитивным в отношении гепатита С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии). Субъекту не требуется проходить тестирование на гепатит С при скрининге.
16. Известно, что он серопозитивен к вирусу иммунодефицита человека.
17. Только неподходящие для трансплантации субъекты старше 70 лет: определенная слабость в соответствии с критериями «слабости» IMWG. Оценка слабости не требуется, за исключением случаев, когда субъект не подходит для трансплантации и ему > 70 лет. «Хрупкость» определяется как оценка слабости ≥ 2.
18. Предшествующее или текущее воздействие даратумумаба или других методов лечения против CD-38.
19. Фокальная лучевая терапия в течение 14 дней до C1D1, за исключением паллиативной лучевой терапии для симптоматического лечения, но не при измеримой экстрамедуллярной плазмоцитоме.