Adalimumab-dosereduksjon med sikte på lav serumkonsentrasjon med kontroll over sykdomsaktivitet (ADDORA-low)

Biologiske midler foreskrives ofte for å optimalisere behandling av revmatoid artritt. For å forhindre leddødeleggelse er det nødvendig å opprettholde remisjon eller lav sykdomsaktivitet. Til nå pleide klinikere å fortsette det første behandlingsregimet for å opprettholde remisjon eller lav sykdomsaktivitet. Siden biologisk terapi er dyrt, og er assosiert med pasientbelastning som doseavhengig risiko for alvorlige infeksjoner, er det utført flere studier for å vise at en stor andel av pasienter med revmatoid artritt med stabil lav sykdomsaktivitet kan redusere dosen uten tilbakefall av sykdom. I tillegg foreslår de siste europeiske og amerikanske anbefalingene å redusere dosen eller å seponere bDMARDs i tilfelle vedvarende remisjon eller lav sykdomsaktivitet. Det er likevel ingen anbefalinger om hvordan dette bør gjennomføres.

For tiden bruker de fleste klinikere Disease Activity Score i 28 ledd (DAS28) og Clinical Disease Activity Index (CDAI) for å overvåke dosereduksjonsstrategier. Selv om sykdomsaktivitetsveiledet dosereduksjon er trygg og kostnadseffektiv, er en relativt ny strategi dosereduksjon ved bruk av serummedisinkonsentrasjoner (terapeutisk medikamentovervåking). De fleste biologiske legemidler er preget av stor variasjon i farmakokinetikk mellom pasienter, noe som resulterer i et bredt spekter av medikamentkonsentrasjoner når de administreres i den merkede dosen. Terapeutisk medikamentovervåking kan være et verdifullt verktøy for å optimalisere doseringen av biofarmasøytika og forbedre pasientbehandlingen på individnivå. Ved andre autoimmune sykdommer, slik som inflammatorisk tarmsykdom, antas det å være bedre enn empirisk dosereduksjon og brukes allerede i klinisk praksis.

Begrunnelsen bak terapeutisk medikamentovervåking er at medikamentdose korrelerer med serumnivåer av legemiddel og medikamentkonsentrasjon korrelerer med terapeutisk effekt. Sistnevnte forestilling er demonstrert for adalimumb av Pouw et al. Adalimumab serumkonsentrasjon i området 5-8 mg/L er tilstrekkelig for adekvat respons. I den første fasen av behandlingen må legemiddelkonsentrasjonen være høy nok til å kontrollere immunogenisiteten. For å kontrollere sykdomsaktiviteten i 2. fase (etter 28 uker) er det sannsynligvis tilstrekkelig med lavere konsentrasjoner enn 5 mg/L. Vår studiegruppe illustrerte i 2018 at reduksjon av adalimumab-dosen ved å forlenge doseringsintervallet med 50 %, er ikke dårligere enn fortsettelse hos pasienter med adalimumab-nivåer > 8mg/L. I tillegg tyder nylige publiserte data på at konsentrasjoner på 0,1-0,5 mg/L er nok til å kontrollere TNF i denne fasen. Siden rundt 70 % av pasientene har en adalimumab-konsentrasjon over 5 mg/l, mens en adalimumab-konsentrasjon på 5 mg/l er nok for adekvat respons (7), kan en stor del av pasientene dermed bli overeksponert.

Hypotesen er at 1/ nedtrapping av adalimumab hos RA-pasient gjør det bra etter 28 uker ved bruk av TDM med sikte på 5 mg/l (og sykdomsaktivitetsmåling) resulterer i opprettholdelse av sykdomskontroll og lavere bruk av adalimumab, og at 2/ nedtrapping til et lavere målmedisin nivået på 2 mg/l er ikke dårligere enn det høyere målet på 5 mg/l med hensyn til sykdomsaktivitetskontroll og sikkerhet, og overlegent når det gjelder adalimumab-reduksjon. Nedtrapping for å oppnå disse lavere målene (for eksempel direkte dobling av intervallet hos pasienter med nivåer > 10 mg/L) kan resultere i den laveste effektive medikamentdosen.

Sykdomsaktivitet etter dosereduksjon, med sikte på en adalimumab-konsentrasjon på 2 mg/L eller 5 mg/L, hos pasienter med revmatoid artritt behandlet med adalimumab i minst 28 uker og en serumkonsentrasjon av adalimumab over 5 mg/L, vil bli evaluert i denne multi- senter, randomisert, enkeltblind sti. Pasienter med en adalimumab-konsentrasjon over 5 mg/l vil bli tilfeldig tildelt dosereduksjon ved å forlenge doseringsintervallet med sikte på et legemiddelnivå på 2 mg/l eller et medikamentnivå på 5 mg/l. En nyutviklet algoritme brukes til å bestemme intervallforlengelsen for hver pasient

Data om sykdomsstatus, funksjon, serumkonsentrasjoner av adalimumab, anti-legemiddelantistoffer og medisinske kostnader vil bli samlet inn i løpet av denne studien.