Снижение дозы адалимумаба с целью достижения низкой концентрации в сыворотке с контролем активности заболевания (ADDORA-low)

Биологические препараты часто назначают для оптимизации лечения ревматоидного артрита. Для предотвращения разрушения суставов необходимо поддерживать ремиссию или низкую активность заболевания. До сих пор клиницисты продолжали первоначальную схему лечения для поддержания ремиссии или низкой активности заболевания. Поскольку биологическая терапия является дорогостоящей и связана с тяжелым бременем для пациентов в виде дозозависимого риска серьезных инфекций, было проведено множество исследований, чтобы показать, что большая часть пациентов с ревматоидным артритом со стабильно низкой активностью заболевания может снизить дозу без рецидива заболевания. Кроме того, последние европейские и американские рекомендации предполагают снижение дозировки или прекращение приема bDMARD в случае стойкой ремиссии или низкой активности заболевания. Тем не менее, нет никаких рекомендаций о том, как это должно быть выполнено.

В настоящее время большинство клиницистов используют показатель активности заболевания в 28 суставах (DAS28) и индекс активности клинического заболевания (CDAI) для мониторинга стратегий снижения дозы. Хотя снижение дозы, управляемое активностью заболевания, является безопасным и экономически эффективным, относительно новой стратегией является снижение дозы с использованием концентрации лекарственного средства в сыворотке (терапевтический лекарственный мониторинг). Фармакокинетика большинства биологических препаратов сильно различается у разных пациентов, что приводит к широкому диапазону концентраций препарата при введении в указанной дозе. Терапевтический мониторинг лекарств может быть ценным инструментом для оптимизации дозировки биофармацевтических препаратов и улучшения ухода за пациентами на индивидуальном уровне. Считается, что при других аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, он лучше эмпирического снижения дозы и уже применяется в клинической практике.

Смысл терапевтического лекарственного мониторинга заключается в том, что доза лекарства коррелирует с уровнем лекарства в сыворотке, а концентрация лекарства коррелирует с терапевтическим эффектом. Последнее понятие продемонстрировано для адалимумб Pouw et al. Концентрация адалимумаба в сыворотке крови в диапазоне 5–8 мг/л достаточна для адекватного ответа. На первом этапе лечения концентрация препарата должна быть достаточно высокой для контроля иммуногенности. Для контроля активности болезни во 2-й фазе (через 28 недель), вероятно, достаточно более низких концентраций, чем 5 мг/л. В 2018 году наша исследовательская группа продемонстрировала, что снижение дозы адалимумаба за счет увеличения интервала дозирования на 50% не уступает продолжению лечения у пациентов с уровнем адалимумаба > 8 мг/л. Кроме того, недавно опубликованные данные свидетельствуют о том, что концентрации 0,1-0,5 мг/л достаточно для контроля TNF в этой фазе. Поскольку примерно у 70% пациентов концентрация адалимумаба выше 5 мг/л, в то время как концентрация адалимумаба 5 мг/л достаточна для адекватного ответа (7), большая часть пациентов может быть переоблучена.

Гипотеза состоит в том, что 1/ снижение дозы адалимумаба у пациентов с РА, чувствующих себя хорошо после 28 недель использования TDM с целью достижения дозы 5 мг/л (и измерения активности заболевания), приводит к сохранению контроля над заболеванием и снижению использования адалимумаба, и что 2/ снижение дозы целевого препарата уровень 2 мг/л не уступает более высокому целевому уровню 5 мг/л в отношении контроля активности заболевания и безопасности и превосходит его в снижении адалимумаба. Снижение для достижения этих более низких целей (например, прямое удвоение интервала у пациентов с уровнями > 10 мг/л) может привести к самой низкой эффективной дозе препарата.

Активность заболевания после снижения дозы с целью достижения концентрации адалимумаба 2 мг/л или 5 мг/л у пациентов с ревматоидным артритом, получавших адалимумаб в течение не менее 28 недель, и концентрация адалимумаба в сыворотке крови выше 5 мг/л, будет оцениваться в этом мульти- центр, рандомизированный, одиночный слепой след. Пациентам с концентрацией адалимумаба выше 5 мг/л будет случайным образом назначено снижение дозы путем увеличения интервала дозирования до уровня 2 мг/л или до уровня 5 мг/л. Недавно разработанный алгоритм используется для определения продления интервала для каждого пациента.

В ходе этого исследования будут собираться данные о статусе заболевания, функционировании, концентрациях адалимумаба в сыворотке, антилекарственных антителах и медицинских расходах.