Snížení dávky adalimumabu zaměřené na nízkou koncentraci séra s kontrolou aktivity onemocnění (ADDORA-low)

Biologická činidla jsou často předepisována k optimalizaci péče o revmatoidní artritidu. Aby se zabránilo destrukci kloubu, je nutné udržovat remisi nebo nízkou aktivitu onemocnění. Dosud kliničtí lékaři pokračovali v počátečním léčebném režimu k udržení remise nebo nízké aktivity onemocnění. Vzhledem k tomu, že biologická léčba je nákladná a je spojena se zátěží pacienta jako riziko závažných infekcí v závislosti na dávce, bylo provedeno mnoho studií, které prokázaly, že velká část pacientů s revmatoidní artritidou se stabilně nízkou aktivitou onemocnění může snížit svou dávku bez relapsu onemocnění. Kromě toho nejnovější evropská a americká doporučení stanoví snížení dávkování nebo vysazení bDMARD v případě přetrvávající remise nebo nízké aktivity onemocnění. Neexistují však žádná doporučení, jak by to mělo být provedeno.

V současné době většina lékařů používá skóre aktivity onemocnění ve 28 kloubech (DAS28) a index klinické aktivity onemocnění (CDAI) ke sledování strategií snižování dávky. Ačkoli je snížení dávky řízené aktivitou onemocnění bezpečné a nákladově efektivní, relativně novou strategií je snížení dávky pomocí sérových koncentrací léčiva (terapeutické monitorování léčiva). Většina biologických léčiv se vyznačuje velkými variacemi farmakokinetiky mezi pacienty, což vede k širokému rozmezí koncentrací léčiva při podávání ve značené dávce. Terapeutické monitorování léčiv může být cenným nástrojem pro optimalizaci dávkování biofarmak a zlepšení péče o pacienty na individuální úrovni. U jiných autoimunitních onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev, se má za to, že je lepší než empirické snižování dávky a je již aplikováno v klinické praxi.

Důvodem pro terapeutické monitorování léčiv je to, že dávka léčiva koreluje s hladinami léčiva v séru a koncentrace léčiva koreluje s terapeutickým účinkem. Posledně uvedený pojem demonstroval pro adalimumb Pouw et al. Pro adekvátní odpověď je dostatečná koncentrace adalimumabu v séru v rozmezí 5-8 mg/l. V první fázi léčby musí být koncentrace léčiva dostatečně vysoká, aby byla kontrolována imunogenicita. Ke kontrole aktivity onemocnění ve 2. fázi (po 28 týdnech) pravděpodobně stačí nižší koncentrace než 5 mg/l. Naše studijní skupina v roce 2018 ukázala, že snížení dávky adalimumabu prodloužením dávkovacího intervalu o 50 % není horší než pokračování u pacientů s hladinami adalimumabu > 8 mg/l. Navíc nedávno publikovaná data naznačují, že koncentrace 0,1-0,5 mg/l jsou dostatečné pro kontrolu TNF v této fázi. Vzhledem k tomu, že přibližně 70 % pacientů má koncentraci adalimumabu vyšší než 5 mg/l, zatímco koncentrace adalimumabu 5 mg/l stačí pro adekvátní odpověď (7), může být velká část pacientů přeexponována.

Hypotéza je taková, že 1/ snižování dávky adalimumabu u pacienta s RA, který se po 28 týdnech užívání TDM s cílem 5 mg/l (a měření aktivity onemocnění) daří dobře, vede k udržení kontroly onemocnění a nižšímu užívání adalimumabu, a že 2/ snižování na nižší cílový lék hladina 2 mg/l není horší než vyšší cílová hodnota 5 mg/l, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění a bezpečnost, a lepší ve snížení adalimumabu. Postupné snižování za účelem dosažení těchto nižších cílů (například přímé zdvojnásobení intervalu u pacientů s hladinami > 10 mg/l) může vést k nejnižší účinné dávce léku.

Aktivita onemocnění po snížení dávky s cílem koncentrace adalimumabu 2 mg/l nebo 5 mg/l u pacientů s revmatoidní artritidou léčených adalimumabem po dobu alespoň 28 týdnů a sérovou koncentrací adalimumabu nad 5 mg/l bude hodnocena v tomto multi- střed, randomizovaná, jednoduše zaslepená stopa. Pacienti s koncentrací adalimumabu nad 5 mg/l budou náhodně přiřazeni ke snížení dávky prodloužením jejich dávkovacího intervalu s cílem dosáhnout hladiny léku 2 mg/l nebo s cílem dosáhnout hladiny léku 5 mg/l. Ke stanovení prodloužení intervalu u každého pacienta se používá nově vyvinutý algoritmus

Během této studie budou shromážděny údaje týkající se stavu onemocnění, fungování, sérových koncentrací adalimumabu, protilátek proti léčivům a nákladů na léčbu.