Adalimumab-dosisreduktion med henblik på lav serumkoncentration med kontrol af sygdomsaktivitet (ADDORA-low)

Biologiske midler ordineres ofte for at optimere plejen af ​​reumatoid arthritis. For at forhindre ledødelæggelse er det nødvendigt at opretholde remission eller lav sygdomsaktivitet. Indtil nu plejede klinikere at fortsætte det indledende behandlingsregime for at opretholde remission eller lav sygdomsaktivitet. Da biologisk behandling er dyr, og er forbundet med patientbyrde som dosisafhængig risiko for alvorlige infektioner, er der udført adskillige undersøgelser for at vise, at en stor del af patienter med leddegigt med stabil lav sygdomsaktivitet kan reducere deres dosis uden tilbagefald af sygdommen. Derudover indebærer de seneste europæiske og amerikanske anbefalinger at reducere dosis eller at seponere bDMARDs i tilfælde af vedvarende remission eller lav sygdomsaktivitet. Der er dog ingen anbefalinger til, hvordan dette skal udføres.

I øjeblikket bruger de fleste klinikere Disease Activity Score i 28 led (DAS28) og Clinical Disease Activity Index (CDAI) til at overvåge dosisreduktionsstrategier. Selvom sygdomsaktivitetsstyret dosisreduktion er sikker og omkostningseffektiv, er en relativt ny strategi dosisreduktion ved hjælp af serumlægemiddelkoncentrationer (terapeutisk lægemiddelovervågning). De fleste biologiske lægemidler er karakteriseret ved stor variation i farmakokinetik mellem patienter, hvilket resulterer i en bred vifte af lægemiddelkoncentrationer, når de administreres i den mærkede dosis. Terapeutisk lægemiddelovervågning kan være et værdifuldt værktøj til at optimere doseringen af ​​biofarmaceutiske midler og forbedre patientbehandlingen på individuelt niveau. I andre autoimmune sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom, menes det at være bedre end empirisk dosisreduktion og anvendes allerede i klinisk praksis.

Rationalet bag terapeutisk lægemiddelovervågning er, at medicindosis korrelerer med serumlægemiddelniveauer, og lægemiddelkoncentration korrelerer med terapeutisk effekt. Sidstnævnte begreb er demonstreret for adalimumb af Pouw et al. Adalimumabs serumkoncentration i området 5-8 mg/L er tilstrækkelig til tilstrækkelig respons. I den første fase af behandlingen skal lægemiddelkoncentrationen være høj nok til at kontrollere immunogeniciteten. For at kontrollere sygdomsaktivitet i 2. fase (efter 28 uger) er lavere koncentrationer end 5 mg/L sandsynligvis tilstrækkelige. Vores undersøgelsesgruppe illustrerede i 2018, at reduktion af adalimumab-dosis ved at forlænge doseringsintervallet med 50 % er ikke ringere end fortsættelse hos patienter med adalimumab-niveauer > 8mg/L. Derudover tyder nylige publicerede data på, at koncentrationer på 0,1-0,5 mg/L er nok til at kontrollere TNF i denne fase. Da omkring 70 % af patienterne har en adalimumab-koncentration over 5 mg/l, mens en adalimumab-koncentration på 5 mg/l er nok til tilstrækkelig respons (7), kan en stor del af patienterne derfor være overeksponerede.

Hypotesen er, at 1/ nedtrapning af adalimumab hos RA-patient klarer sig godt efter 28 uger ved brug af TDM med sigte på 5 mg/l (og sygdomsaktivitetsmåling) resulterer i opretholdelse af sygdomskontrol og lavere adalimumab-brug, og at 2/ nedtrapning til et lavere mållægemiddel niveauet på 2 mg/l er ikke ringere end det højere mål på 5 mg/l med hensyn til sygdomsaktivitetskontrol og sikkerhed og overlegent med hensyn til adalimumab-reduktion. Nedtrapning for at nå disse lavere mål (f.eks. direkte fordobling af intervallet hos patienter med niveauer > 10 mg/L) kan resultere i den laveste effektive lægemiddeldosis.

Sygdomsaktivitet efter dosisreduktion, med sigte på en adalimumab-koncentration på 2 mg/L eller 5 mg/L, hos patienter med reumatoid arthritis behandlet med adalimumab i mindst 28 uger og en serum-adalimumab-koncentration over 5 mg/L, vil blive evalueret i denne multi- center, randomiseret, enkeltblændet spor. Patienter med en adalimumab-koncentration over 5 mg/L vil blive tilfældigt tildelt dosisreduktion ved at forlænge deres doseringsinterval med henblik på et lægemiddelniveau på 2 mg/L eller sigte på et lægemiddelniveau på 5 mg/L. En nyudviklet algoritme bruges til at bestemme intervalforlængelsen for hver patient

Data vedrørende sygdomsstatus, funktion, serumkoncentrationer af adalimumab, anti-lægemiddelantistoffer og medicinske omkostninger vil blive indsamlet i løbet af denne undersøgelse.