Riduzione della dose di Adalimumab mirando a una bassa concentrazione sierica con il controllo dell'attività della malattia (ADDORA-low)

Gli agenti biologici sono spesso prescritti per ottimizzare la cura dell'artrite reumatoide. Per prevenire la distruzione articolare è necessario mantenere la remissione o una bassa attività della malattia. Fino ad ora i medici erano soliti continuare il regime di trattamento iniziale per mantenere la remissione o una bassa attività della malattia. Poiché la terapia biologica è costosa ed è associata al carico del paziente come rischio dose-dipendente di infezioni gravi, sono stati condotti numerosi studi per dimostrare che un'ampia percentuale di pazienti con artrite reumatoide con bassa attività di malattia stabile può ridurre la dose senza recidiva della malattia. Inoltre le ultime raccomandazioni europee e americane pongono di ridurre il dosaggio o di sospendere i bDMARD in caso di remissione persistente o bassa attività di malattia. Tuttavia, non ci sono raccomandazioni su come farlo.

Attualmente, la maggior parte dei medici utilizza il punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni (DAS28) e l'indice di attività della malattia clinica (CDAI) per monitorare le strategie di riduzione della dose. Sebbene la riduzione della dose guidata dall'attività della malattia sia sicura ed economicamente vantaggiosa, una strategia relativamente nuova è la riduzione della dose utilizzando le concentrazioni sieriche del farmaco (monitoraggio terapeutico del farmaco). La maggior parte dei farmaci biologici è caratterizzata da un'ampia variazione nella farmacocinetica tra i pazienti, con conseguente ampia gamma di concentrazioni del farmaco quando somministrato alla dose indicata. Il monitoraggio terapeutico dei farmaci può essere uno strumento prezioso per ottimizzare il dosaggio dei biofarmaci e migliorare la cura del paziente a livello individuale. In altre malattie autoimmuni, come la malattia infiammatoria intestinale, si ritiene che sia superiore alla riduzione empirica della dose ed è già applicata nella pratica clinica.

La logica alla base del monitoraggio terapeutico dei farmaci è che la dose del farmaco è correlata ai livelli sierici del farmaco e la concentrazione del farmaco è correlata all'effetto terapeutico. Quest'ultima nozione è dimostrata per adalimumb da Pouw et al. La concentrazione sierica di adalimumab in un intervallo di 5-8 mg/L è sufficiente per una risposta adeguata. Nella prima fase del trattamento, la concentrazione del farmaco deve essere sufficientemente elevata da controllare l'immunogenicità. Per controllare l'attività della malattia nella seconda fase (dopo 28 settimane), sono probabilmente sufficienti concentrazioni inferiori a 5 mg/L. Il nostro gruppo di studio ha illustrato nel 2018 che la riduzione della dose di adalimumab prolungando l'intervallo di somministrazione del 50% non è inferiore alla continuazione nei pazienti con livelli di adalimumab > 8 mg/L. Inoltre, recenti dati pubblicati suggeriscono che concentrazioni di 0,1-0,5 mg/L sono sufficienti per controllare il TNF in questa fase. Poiché circa il 70% dei pazienti ha una concentrazione di adalimumab superiore a 5 mg/l, mentre una concentrazione di adalimumab di 5 mg/l è sufficiente per una risposta adeguata (7), gran parte dei pazienti potrebbe quindi essere sovraesposta.

L'ipotesi è che 1/la riduzione graduale di adalimumab nei pazienti affetti da artrite reumatoide si comporta bene dopo 28 settimane utilizzando il TDM mirando a 5 mg/l (e la misurazione dell'attività della malattia) si traduca nel mantenimento del controllo della malattia e un uso inferiore di adalimumab, e che 2/la riduzione graduale a un farmaco target inferiore il livello di 2 mg/L non è inferiore al target più alto di 5 mg/l per quanto riguarda il controllo dell'attività della malattia e la sicurezza, e superiore nella riduzione di adalimumab. La riduzione graduale per raggiungere questi obiettivi inferiori (ad esempio il raddoppio diretto dell'intervallo in pazienti con livelli > 10 mg/L) potrebbe comportare la dose efficace più bassa del farmaco.

L'attività della malattia dopo la riduzione della dose, mirando a una concentrazione di adalimumab di 2 mg/L o 5 mg/L, nei pazienti con artrite reumatoide trattati con adalimumab per almeno 28 settimane e una concentrazione sierica di adalimumab superiore a 5 mg/L, sarà valutata in questo multi- centro, randomizzato, single blinded trail. I pazienti con una concentrazione di adalimumab superiore a 5 mg/L verranno assegnati in modo casuale alla riduzione della dose estendendo il loro intervallo di somministrazione mirando a un livello di farmaco di 2 mg/L o mirando a un livello di farmaco di 5 mg/L. Un algoritmo di nuova concezione viene utilizzato per determinare il prolungamento dell'intervallo per ciascun paziente

Durante questo studio verranno raccolti dati riguardanti lo stato della malattia, il funzionamento, le concentrazioni sieriche di adalimumab, gli anticorpi anti-farmaco e i costi medici.