Zmniejszenie dawki adalimumabu w celu uzyskania niskiego stężenia w surowicy z kontrolą aktywności choroby (ADDORA-low)

Środki biologiczne są często przepisywane w celu optymalizacji leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Aby zapobiec destrukcji stawów konieczne jest utrzymanie remisji lub niskiej aktywności choroby. Do tej pory klinicyści kontynuowali początkowy schemat leczenia w celu utrzymania remisji lub niskiej aktywności choroby. Ponieważ terapia biologiczna jest kosztowna i wiąże się z obciążeniem pacjenta jako zależne od dawki ryzyko poważnych infekcji, przeprowadzono wiele badań wykazujących, że duża część pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ze stabilnie niską aktywnością choroby może zmniejszyć dawkę bez nawrotu choroby. Ponadto najnowsze zalecenia europejskie i amerykańskie nakazują zmniejszenie dawki lub odstawienie bDMARDs w przypadku trwałej remisji lub niskiej aktywności choroby. Nie ma jednak zaleceń, jak to powinno być przeprowadzone.

Obecnie większość klinicystów stosuje wskaźnik aktywności choroby w 28 stawach (DAS28) oraz wskaźnik aktywności choroby klinicznej (CDAI) do monitorowania strategii redukcji dawki. Chociaż zmniejszanie dawki na podstawie aktywności choroby jest bezpieczne i opłacalne, stosunkowo nową strategią jest zmniejszanie dawki na podstawie stężenia leku w surowicy (monitorowanie leku terapeutycznego). Większość leków biologicznych charakteryzuje się dużą zmiennością farmakokinetyki między pacjentami, co skutkuje szerokim zakresem stężeń leku przy podawaniu w oznaczonej dawce. Monitorowanie leków terapeutycznych może być cennym narzędziem optymalizacji dawkowania biofarmaceutyków i poprawy opieki nad pacjentem na poziomie indywidualnym. W innych chorobach autoimmunologicznych, takich jak nieswoiste zapalenia jelit, uważa się, że jest ona lepsza od empirycznej redukcji dawek i jest już stosowana w praktyce klinicznej.

Uzasadnieniem terapeutycznego monitorowania leków jest to, że dawka leku koreluje ze stężeniem leku w surowicy, a stężenie leku koreluje z efektem terapeutycznym. To ostatnie pojęcie zostało zademonstrowane dla adalimumb przez Pouw et al. Stężenie adalimumabu w surowicy w zakresie 5-8 mg/l jest wystarczające do uzyskania odpowiedniej odpowiedzi. W pierwszej fazie leczenia stężenie leku musi być wystarczająco wysokie, aby kontrolować immunogenność. Do kontroli aktywności choroby w drugiej fazie (po 28 tygodniach) prawdopodobnie wystarczające są stężenia niższe niż 5 mg/L. Nasza grupa badawcza wykazała w 2018 r., że zmniejszenie dawki adalimumabu poprzez wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami o 50% nie jest gorsze od kontynuacji leczenia u pacjentów ze stężeniem adalimumabu > 8 mg/l. Ponadto ostatnio opublikowane dane sugerują, że stężenia 0,1-0,5 mg/l są wystarczające do kontrolowania TNF w tej fazie. Ponieważ około 70% pacjentów ma stężenie adalimumabu powyżej 5 mg/l, podczas gdy stężenie adalimumabu 5 mg/l wystarcza do uzyskania odpowiedniej odpowiedzi (7), duża część pacjentów może być prześwietlona.

Hipoteza jest taka, że ​​1/ zmniejszanie dawki adalimumabu u pacjenta z RZS, który po 28 tygodniach osiąga dobre wyniki przy stosowaniu TDM w dawce 5 mg/l (i pomiar aktywności choroby) skutkuje utrzymaniem kontroli choroby i niższym zużyciem adalimumabu, a 2/ zmniejszanie dawki leku docelowego poziom 2 mg/l nie jest gorszy od wyższego docelowego poziomu 5 mg/l pod względem kontroli aktywności choroby i bezpieczeństwa oraz lepszy pod względem redukcji adalimumabu. Zwężanie w celu osiągnięcia tych niższych wartości docelowych (na przykład bezpośrednie podwojenie odstępu u pacjentów z poziomami > 10 mg/l) może skutkować najniższą skuteczną dawką leku.

Aktywność choroby po zmniejszeniu dawki, dążąc do uzyskania stężenia adalimumabu 2 mg/l lub 5 mg/l, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem przez co najmniej 28 tygodni i ze stężeniem adalimumabu w surowicy powyżej 5 mg/l, zostanie oceniona w tym wieloetapowym centralna, losowa, pojedyncza ślepa próba. Pacjenci ze stężeniem adalimumabu powyżej 5 mg/l zostaną losowo przydzieleni do zmniejszenia dawki poprzez wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami, dążąc do uzyskania stężenia leku na poziomie 2 mg/l lub osiągnięcia stężenia leku na poziomie 5 mg/l. Nowo opracowany algorytm służy do określania wydłużenia odstępu dla każdego pacjenta

Podczas tego badania zostaną zebrane dane dotyczące stanu choroby, funkcjonowania, stężeń adalimumabu w surowicy, przeciwciał przeciwlekowych i kosztów leczenia.