Dosminskning av Adalimumab som syftar till låg serumkoncentration med kontroll av sjukdomsaktivitet (ADDORA-low)

Biologiska medel ordineras ofta för att optimera vården av reumatoid artrit. För att förhindra ledförstöring är det nödvändigt att bibehålla remission eller låg sjukdomsaktivitet. Hittills brukade läkare fortsätta den initiala behandlingsregimen för att bibehålla remission eller låg sjukdomsaktivitet. Eftersom biologisk behandling är dyr och är förknippad med patientbörda som dosberoende risk för allvarliga infektioner, har flera studier utförts för att visa att en stor del av patienterna med reumatoid artrit med stabil låg sjukdomsaktivitet kan minska sin dos utan att sjukdomen återkommer. Dessutom innebär de senaste europeiska och amerikanska rekommendationerna att minska dosen eller att avbryta bDMARDs i händelse av ihållande remission eller låg sjukdomsaktivitet. Ändå finns det inga rekommendationer om hur detta ska genomföras.

För närvarande använder de flesta läkare Disease Activity Score i 28 leder (DAS28) och Clinical Disease Activity Index (CDAI) för att övervaka dosreduktionsstrategier. Även om sjukdomsaktivitetsstyrd dosreduktion är säker och kostnadseffektiv, är en relativt ny strategi dosminskning med användning av läkemedelskoncentrationer i serum (terapeutisk läkemedelsövervakning). De flesta biologiska läkemedel kännetecknas av stor variation i farmakokinetik mellan patienter, vilket resulterar i ett brett spektrum av läkemedelskoncentrationer när de administreras i den märkta dosen. Terapeutisk läkemedelsövervakning kan vara ett värdefullt verktyg för att optimera doseringen av bioläkemedel och förbättra patientvården på individnivå. Vid andra autoimmuna sjukdomar, såsom inflammatorisk tarmsjukdom, anses den vara överlägsen empirisk dosreduktion och tillämpas redan i klinisk praxis.

Grunden bakom terapeutisk läkemedelsövervakning är att läkemedelsdosen korrelerar med läkemedelsnivåer i serum och läkemedelskoncentrationen korrelerar med terapeutisk effekt. Det senare begreppet demonstreras för adalimumb av Pouw et al. Adalimumabs serumkoncentration i intervallet 5-8 mg/L är tillräcklig för adekvat svar. I den första fasen av behandlingen måste läkemedelskoncentrationen vara tillräckligt hög för att kontrollera immunogeniciteten. För att kontrollera sjukdomsaktiviteten i 2:a fasen (efter 28 veckor) är det troligen tillräckligt med lägre koncentrationer än 5 mg/L. Vår studiegrupp illustrerade 2018 att en minskning av adalimumabdosen genom att förlänga doseringsintervallet med 50 %, inte är sämre än fortsättning hos patienter med adalimumabnivåer > 8 mg/L. Dessutom tyder nyligen publicerade data på att koncentrationer på 0,1-0,5 mg/L är tillräckliga för att kontrollera TNF i denna fas. Eftersom cirka 70 % av patienterna har en adalimumabkoncentration över 5 mg/l, medan en adalimumabkoncentration på 5 mg/L räcker för adekvat svar (7), kan en stor del av patienterna därför bli överexponerade.

Hypotesen är att 1/ avsmalnande adalimumab hos RA-patienter som mår bra efter 28 veckor med TDM som syftar till 5 mg/l (och sjukdomsaktivitetsmätning) resulterar i upprätthållande av sjukdomskontroll och lägre adalimumab-användning, och att 2/ minskar till ett lägre målläkemedel nivån på 2 mg/l är inte sämre än det högre målet på 5 mg/l med avseende på sjukdomsaktivitetskontroll och säkerhet, och överlägsen vad gäller adalimumab-reduktion. Nedtrappning för att uppnå dessa lägre mål (till exempel direkt fördubbling av intervallet hos patienter med nivåer > 10 mg/L) kan resultera i den lägsta effektiva läkemedelsdosen.

Sjukdomsaktivitet efter dosreduktion, med sikte på en adalimumabkoncentration på 2 mg/L eller 5 mg/L, hos patienter med reumatoid artrit som behandlats med adalimumab i minst 28 veckor och en serumkoncentration av adalimumab över 5 mg/L, kommer att utvärderas i denna multi- centrum, randomiserat, enkelblindat spår. Patienter med en adalimumab-koncentration över 5 mg/L kommer att slumpmässigt tilldelas dosreduktion genom att förlänga sitt doseringsintervall med sikte på en läkemedelsnivå på 2 mg/L eller sikta på en läkemedelsnivå på 5 mg/L. En nyutvecklad algoritm används för att bestämma intervallförlängningen för varje patient

Data om sjukdomsstatus, funktion, serumkoncentrationer av adalimumab, anti-läkemedelsantikroppar och medicinska kostnader kommer att samlas in under denna studie.