Redução da dose de adalimumabe visando baixa concentração sérica com controle da atividade da doença (ADDORA-low)

Agentes biológicos são frequentemente prescritos para otimizar o tratamento da artrite reumatóide. Para prevenir a destruição articular é necessário manter a remissão ou baixa atividade da doença. Até agora, os médicos costumavam continuar o regime de tratamento inicial para manter a remissão ou baixa atividade da doença. Uma vez que a terapia biológica é cara e está associada à sobrecarga do paciente como risco dependente da dose para infecções graves, vários estudos foram realizados para mostrar que uma grande proporção de pacientes com artrite reumatóide com baixa atividade estável da doença pode reduzir sua dose sem recidiva da doença. Além disso, as últimas recomendações europeias e americanas propõem reduzir a dosagem ou interromper os bDMARDs em caso de remissão persistente ou baixa atividade da doença. No entanto, não há recomendações sobre como isso deve ser realizado.

Atualmente, a maioria dos médicos usa o Disease Activity Score em 28 articulações (DAS28) e o Clinical Disease Activity Index (CDAI) para monitorar estratégias de redução de dose. Embora a redução da dose guiada pela atividade da doença seja segura e econômica, uma estratégia relativamente nova é a redução da dose usando as concentrações séricas da droga (monitoramento da droga terapêutica). A maioria dos biológicos é caracterizada por ampla variação na farmacocinética entre os pacientes, resultando em uma ampla gama de concentrações de drogas quando administradas na dose indicada. O monitoramento de medicamentos terapêuticos pode ser uma ferramenta valiosa para otimizar a dosagem de biofármacos e melhorar o atendimento ao paciente em nível individual. Em outras doenças autoimunes, como a doença inflamatória intestinal, é considerada superior à redução empírica da dose e já é aplicada na prática clínica.

A lógica por trás do monitoramento terapêutico de medicamentos é que a dose do medicamento se correlaciona com os níveis séricos do medicamento e a concentração do medicamento se correlaciona com o efeito terapêutico. A última noção é demonstrada para adalimumb por Pouw et al. A concentração sérica de adalimumabe na faixa de 5-8 mg/L é suficiente para uma resposta adequada. Na primeira fase do tratamento, a concentração do fármaco deve ser alta o suficiente para controlar a imunogenicidade. Para controlar a atividade da doença na 2ª fase (após 28 semanas), concentrações menores que 5 mg/L provavelmente são suficientes. Nosso grupo de estudo ilustrou em 2018 que reduzir a dose de adalimumabe prolongando o intervalo de dosagem em 50% não é inferior à continuação em pacientes com níveis de adalimumabe > 8 mg/L. Além disso, dados recentes publicados sugerem que concentrações de 0,1-0,5 mg/L são suficientes para controlar o TNF nessa fase. Uma vez que cerca de 70% dos pacientes têm concentração de adalimumabe acima de 5 mg/l, enquanto uma concentração de adalimumabe de 5 mg/l é suficiente para uma resposta adequada (7), uma grande parte dos pacientes pode estar superexposta.

A hipótese é que 1/ a redução gradual do adalimumabe em pacientes com AR evoluindo bem após 28 semanas usando TDM visando 5 mg/l (e medição da atividade da doença) resulta na manutenção do controle da doença e menor uso de adalimumabe, e que 2/ redução gradual para um medicamento-alvo mais baixo nível de 2 mg/L não é inferior à meta mais alta de 5 mg/l com relação ao controle da atividade da doença e segurança, e superior na redução de adalimumabe. A redução gradual para atingir esses alvos mais baixos (por exemplo, duplicação direta do intervalo em pacientes com níveis > 10 mg/L) pode resultar na menor dose efetiva de medicamento.

Atividade da doença após redução da dose, visando concentração de adalimumabe de 2 mg/L ou 5 mg/L, em pacientes com artrite reumatoide tratados com adalimumabe por pelo menos 28 semanas e concentração sérica de adalimumabe acima de 5 mg/L, será avaliada neste multi- centro, randomizado, trilha simples cega. Os pacientes com uma concentração de adalimumabe acima de 5 mg/L serão aleatoriamente designados para redução de dose, estendendo seu intervalo de dosagem visando um nível de medicamento de 2 mg/L ou visando um nível de medicamento de 5 mg/L. Um algoritmo recém-desenvolvido é usado para determinar o prolongamento do intervalo para cada paciente

Dados sobre o estado da doença, funcionamento, concentrações séricas de adalimumabe, anticorpos antidrogas e custos médicos serão coletados durante este estudo.