Reduzierung der Adalimumab-Dosis mit dem Ziel einer niedrigen Serumkonzentration bei gleichzeitiger Kontrolle der Krankheitsaktivität (ADDORA-low)

Biologische Wirkstoffe werden häufig verschrieben, um die Behandlung von rheumatoider Arthritis zu optimieren. Um eine Gelenkzerstörung zu verhindern, ist es notwendig, eine Remission oder eine geringe Krankheitsaktivität aufrechtzuerhalten. Bisher setzten Kliniker das anfängliche Behandlungsschema fort, um eine Remission oder eine geringe Krankheitsaktivität aufrechtzuerhalten. Da eine biologische Therapie teuer ist und als dosisabhängiges Risiko für schwere Infektionen mit einer Patientenbelastung verbunden ist, wurden mehrere Studien durchgeführt, um zu zeigen, dass ein großer Anteil von Patienten mit rheumatoider Arthritis mit stabil niedriger Krankheitsaktivität ihre Dosis ohne Rückfall der Krankheit reduzieren kann. Darüber hinaus sehen neueste europäische und amerikanische Empfehlungen vor, bei anhaltender Remission oder geringer Krankheitsaktivität die Dosierung zu reduzieren oder die bDMARDs abzusetzen. Es gibt jedoch keine Empfehlungen, wie dies durchgeführt werden sollte.

Derzeit verwenden die meisten Ärzte den Disease Activity Score in 28 Gelenken (DAS28) und den Clinical Disease Activity Index (CDAI), um Strategien zur Dosisreduktion zu überwachen. Obwohl eine krankheitsaktivitätsgesteuerte Dosisreduktion sicher und kosteneffektiv ist, ist eine relativ neue Strategie die Dosisreduktion unter Verwendung von Wirkstoffkonzentrationen im Serum (Therapeutic Drug Monitoring). Die meisten Biologika zeichnen sich durch große Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den Patienten aus, was zu einem breiten Bereich von Arzneimittelkonzentrationen führt, wenn sie in der angegebenen Dosis verabreicht werden. Therapeutisches Drug Monitoring kann ein wertvolles Instrument sein, um die Dosierung von Biopharmazeutika zu optimieren und die Patientenversorgung auf individueller Ebene zu verbessern. Bei anderen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, gilt sie der empirischen Dosisreduktion als überlegen und wird bereits in der klinischen Praxis angewendet.

Der Grundgedanke hinter der therapeutischen Arzneimittelüberwachung ist, dass die Arzneimitteldosis mit den Arzneimittelspiegeln im Serum korreliert und die Arzneimittelkonzentration mit der therapeutischen Wirkung korreliert. Letzteres wird für Adalimumb von Pouw et al. demonstriert. Eine Adalimumab-Serumkonzentration im Bereich von 5-8 mg/l reicht für ein angemessenes Ansprechen aus. In der ersten Phase der Behandlung muss die Arzneimittelkonzentration hoch genug sein, um die Immunogenität zu kontrollieren. Zur Kontrolle der Krankheitsaktivität in der 2. Phase (nach 28 Wochen) sind wahrscheinlich niedrigere Konzentrationen als 5 mg/L ausreichend. Unsere Studiengruppe zeigte 2018, dass eine Reduzierung der Adalimumab-Dosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls um 50 % der Fortsetzung bei Patienten mit Adalimumab-Spiegeln > 8 mg/l nicht unterlegen ist. Darüber hinaus deuten kürzlich veröffentlichte Daten darauf hin, dass Konzentrationen von 0,1–0,5 mg/l ausreichen, um TNF in dieser Phase zu kontrollieren. Da etwa 70 % der Patienten eine Adalimumab-Konzentration von über 5 mg/l aufweisen, während eine Adalimumab-Konzentration von 5 mg/l für ein adäquates Ansprechen ausreicht (7), könnte somit ein großer Teil der Patienten überexponiert sein.

Die Hypothese ist, dass 1/ das Ausschleichen von Adalimumab bei RA-Patienten, dem es nach 28 Wochen mit TDM mit dem Ziel von 5 mg/l (und der Messung der Krankheitsaktivität) gut geht, zu einer Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle und einem geringeren Adalimumab-Einsatz führt, und dass 2/ das Ausschleichen auf ein niedrigeres Zielmedikament Ein Spiegel von 2 mg/l ist dem höheren Zielwert von 5 mg/l in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität und die Sicherheit nicht unterlegen und bei der Reduktion von Adalimumab überlegen. Das Ausschleichen zum Erreichen dieser unteren Zielwerte (z. B. direktes Verdoppeln des Intervalls bei Patienten mit Werten > 10 mg/l) könnte zur niedrigsten wirksamen Arzneimitteldosis führen.

Die Krankheitsaktivität nach Dosisreduktion mit dem Ziel einer Adalimumab-Konzentration von 2 mg/l oder 5 mg/l bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mindestens 28 Wochen mit Adalimumab und einer Adalimumab-Serumkonzentration von über 5 mg/l behandelt wurden, wird in diesem Multi- Mitte, randomisierte, einfach verblendete Spur. Patienten mit einer Adalimumab-Konzentration über 5 mg/l werden nach dem Zufallsprinzip einer Dosisreduktion zugeteilt, indem ihr Dosierungsintervall verlängert wird, um einen Wirkstoffspiegel von 2 mg/l oder einen Wirkstoffspiegel von 5 mg/l anzustreben. Ein neu entwickelter Algorithmus wird verwendet, um die Intervallverlängerung für jeden Patienten zu bestimmen

Während dieser Studie werden Daten zu Krankheitsstatus, Funktion, Adalimumab-Serumkonzentrationen, Anti-Drogen-Antikörpern und medizinischen Kosten erhoben.