Verlaging van de dosis adalimumab met als doel een lage serumconcentratie met beheersing van ziekteactiviteit (ADDORA-low)

Biologische middelen worden vaak voorgeschreven om de zorg voor reumatoïde artritis te optimaliseren. Om gewrichtsvernietiging te voorkomen is het noodzakelijk om remissie of een lage ziekteactiviteit te behouden. Tot nu toe gingen clinici door met het initiële behandelingsregime om remissie of lage ziekteactiviteit te behouden. Aangezien biologische therapie duur is en gepaard gaat met patiëntbelasting als dosisafhankelijk risico op ernstige infecties, zijn er meerdere onderzoeken uitgevoerd om aan te tonen dat een groot deel van de patiënten met reumatoïde artritis met een stabiel lage ziekteactiviteit hun dosis kunnen verlagen zonder terugval van de ziekte. Bovendien stellen de laatste Europese en Amerikaanse aanbevelingen voor om de dosering te verlagen of de bDMARD's te staken in geval van aanhoudende remissie of lage ziekteactiviteit. Er zijn echter geen aanbevelingen over hoe dit moet worden uitgevoerd.

Momenteel gebruiken de meeste clinici de Disease Activity Score in 28 gewrichten (DAS28) en de Clinical Disease Activity Index (CDAI) om strategieën voor dosisverlaging te volgen. Hoewel door ziekteactiviteit geleide dosisverlaging veilig en kosteneffectief is, is een relatief nieuwe strategie dosisverlaging met behulp van serumgeneesmiddelconcentraties (therapeutische geneesmiddelmonitoring). De meeste biologische geneesmiddelen worden gekenmerkt door een grote variatie in farmacokinetiek tussen patiënten, wat resulteert in een breed scala aan geneesmiddelconcentraties bij toediening in de gelabelde dosis. Therapeutische medicijnmonitoring kan een waardevol hulpmiddel zijn om de dosering van biofarmaceutica te optimaliseren en de patiëntenzorg op individueel niveau te verbeteren. Bij andere auto-immuunziekten, zoals inflammatoire darmaandoeningen, wordt aangenomen dat het superieur is aan empirische dosisverlaging en wordt het al toegepast in de klinische praktijk.

De grondgedachte achter therapeutische medicijnmonitoring is dat de medicatiedosis correleert met de serummedicijnspiegels en de medicijnconcentratie correleert met het therapeutisch effect. Dit laatste begrip wordt voor adalimumb gedemonstreerd door Pouw et al. De serumconcentratie van adalimumab in een bereik van 5-8 mg/l is voldoende voor een adequate respons. In de eerste fase van de behandeling moet de geneesmiddelconcentratie hoog genoeg zijn om de immunogeniciteit onder controle te houden. Om de ziekteactiviteit in de 2e fase (na 28 weken) te beheersen, zijn waarschijnlijk lagere concentraties dan 5 mg/L voldoende. Onze onderzoeksgroep illustreerde in 2018 dat het verlagen van de dosis adalimumab door het doseringsinterval met 50% te verlengen, niet inferieur is aan voortzetting bij patiënten met adalimumabspiegels > 8 mg/L. Bovendien suggereren recent gepubliceerde gegevens dat concentraties van 0,1-0,5 mg/L voldoende zijn om TNF in deze fase onder controle te houden. Aangezien ongeveer 70% van de patiënten een adalimumabconcentratie van meer dan 5 mg/l heeft, terwijl een adalimumabconcentratie van 5 mg/l voldoende is voor een adequate respons (7), zou een groot deel van de patiënten dus overbelicht kunnen zijn.

De hypothese is dat 1/ afbouw van adalimumab bij RA-patiënt die het goed doet na 28 weken gebruik van TDM gericht op 5 mg/l (en ziekteactiviteitsmeting) resulteert in behoud van ziektecontrole en lager adalimumabgebruik, en dat 2/ afbouwen naar een lager doelgeneesmiddel niveau van 2 mg/l is niet onderdoen voor de hogere doelstelling van 5 mg/l met betrekking tot controle en veiligheid van de ziekteactiviteit, en superieur in adalimumabreductie. Tapering om deze lagere doelen te bereiken (bijvoorbeeld directe verdubbeling van het interval bij patiënten met spiegels > 10 mg/L) kan resulteren in de laagste effectieve geneesmiddeldosis.

De ziekteactiviteit na dosisverlaging, gericht op een adalimumabconcentratie van 2 mg/l of 5 mg/l, bij patiënten met reumatoïde artritis die gedurende ten minste 28 weken met adalimumab zijn behandeld en een serumconcentratie van adalimumab van meer dan 5 mg/l, zal worden geëvalueerd in deze multi- centrum, gerandomiseerd, enkelvoudig geblindeerd pad. Patiënten met een adalimumabconcentratie van meer dan 5 mg/l worden willekeurig toegewezen aan dosisverlaging door hun doseringsinterval te verlengen met als doel een geneesmiddelniveau van 2 mg/l of een geneesmiddelniveau van 5 mg/l. Een nieuw ontwikkeld algoritme wordt gebruikt om de intervalverlenging voor elke patiënt te bepalen

Tijdens dit onderzoek zullen gegevens worden verzameld over ziektestatus, functioneren, serumconcentraties van adalimumab, antistoffen tegen geneesmiddelen en medische kosten.