Er lavnivålaserterapi (LLLT) effektiv for å redusere smerte som oppleves av kvinner med provosert vestibulodyni?

Vulvarsmerter påvirker den psykologiske og seksuelle helsen til mer enn én av fem kanadiske kvinner, men patofysiologien er dårlig forstått. Provosert vestibulodyni (PVD) er en hovedsubtype av vulvodyni, som rammer nær én av ti kvinner og resulterer i skarpe, brennende smerter under forsøk på vaginalt samleie og/eller forsøk på å sette inn et siffer, enhet eller tampong i skjeden. Overfølsomhet i vulva vestibylen er en av de viktigste definerende egenskapene til PVD, og ​​selv om patogenesen er ukjent, har den først og fremst blitt tilskrevet inflammatoriske prosesser og hyperinnervasjon. Dysfunksjon i bekkenbunnsmuskulaturen (PFM) har også vært involvert i mange former for dyspareuni, men arten av denne involveringen forblir også stort sett ukjent.

Low Level Laser Therapy (LLLT), eller fotobiomodulering, er en terapeutisk ressurs som involverer bestråling av skadet eller sykt vev med en kombinasjon av rødt og infrarødt lys. Denne laseren antas å starte en rekke fysiologiske reaksjoner i cellene som er eksponert for lys ved disse bølgelengdene, noe som fører til gjenoppretting av normal cellestruktur og funksjon.

Formålet med denne randomiserte kontrollerte studien er å vurdere muligheten for å bruke en omfattende LLLT-intervensjon for behandling av PVD hos kvinner med PVD alene (PVD) eller med samtidig vaginisme (PVD+VAG). True and sham LLLT vil bli levert av BioFlexTM-lasersystemet (Health Canada-lisensnr. 7931). Målet er å finne ut om det er bevis på en positiv effekt av LLLT levert ved bruk av en semi-standardisert protokoll levert av BioFlexTM laseren når det gjelder primære utfall inkludert smerte, seksuell funksjon og generelle symptomer og sekundære utfall inkludert endringer i fysiologiske responser på trykk påført ved vulva vestibylen, kortikomotorisk eksitabilitet til PFM-ene, og tonisk aktivering og motorisk kontroll av PFM-ene.

Kvinner vil bli rekruttert blant åtti kvinner som deltar i en tverrsnittsstudie som undersøker bekkenbunnsmuskelinvolvering i PVD. Kvinner vil derfor allerede ha blitt rekruttert gjennom lokale fysioterapeuter og gynekologer som har spesifikk ekspertise på genitale smertelidelser og en diagnose PVD og PVD+VAG vil være bekreftet gjennom screening (Friedrichs kriterier samt digital palpasjonsvurdering) av gynekolog, gynekologi fastboende eller bekkenhelsefysioterapeut, alle med spesifikk opplæring i vurdering av vulvasmerter. Andre årsaker til vulvasmerter, inkludert generalisert vulvodyni, infeksjon, lavsklerose etc. vil være utelukket. Potensielle deltakere vil bli kontaktet av studieprotokollansvarlig etter at de har deltatt i tverrsnittsstudien og spurt om de er interessert i å delta i denne intervensjonsstudien. I så fall vil de bli bedt om å samtykke til å få dataene deres fra tverrsnittsstudien videreført til den nåværende studien.

Kvinner vil bli evaluert før og etter 12 ukers intervensjon på alle utfallsmål, mens primære utfallsmål også vil bli evaluert etter 3 ukers intervensjon i begge grupper.

Den fysiske vurderingen vil bli utført av en erfaren bekkenbunnsfysioterapeut.

Evalueringene vil omfatte utfylling av fem nettbaserte spørreskjemaer (The Vulvar Pain Assessment Questionnaire (VPAQ), Female Sexual Functioning Index, Pain Catastrophising Scales, Depression Anxiety Stress Scales, the Central Sensibilization Index) og den fysiske vurderingen.

Den fysiske vurderingen vil omfatte:

1. Tampongtest: Deltakerne vil bli utstyrt med original vanlig Tampax-tampong og vil bli bedt om å sette inn og deretter fjerne den. Deltakeren vil bli bedt om å rapportere nivået av smerte indusert gjennom hele innsettings-/fjerningsopplevelsen på en 0-10 numerisk vurderingsskala for smerte (0 betyr ingen smerte og 10 betyr den verste smerten man kan tenke seg).
2. Trykksmerteterskel (PPT) vil bli bestemt ved å involvere tre forsøk ved bruk av et tilpasset vulvalgesiometer, og vil bli definert som mediantrykket ved hvilket kvinner først rapporterer smerte når en bomullspinne påføres på den bakre fourchette av vaginal introitus.
3. Temporal summasjon (TS) av smerte: Vulvalgesiometeret vil igjen bli brukt. Et konsistent trykk tilsvarende trykket som induserte en smertevurdering på 4/10 vil påføres den bakre vaginale fourchette ti ganger med en hastighet på omtrent én per sekund. Deltakerne vil vurdere smertenivået sitt ved den første og siste påføringen av dette trykket ved å bruke den numeriske vurderingsskalaen (0-10). TS vil bli definert som forskjellen i smertevurdering mellom siste og første påføring av trykket.

4. Reaksjoner fra bekkenbunnsmuskulaturen på trykk påført ved vulva vestibylen: Kvinner vil bli instrumentert med elektromyografi (EMG) elektroder over fire muskler. Det overfladiske (bulbocavernosus og ekstern analsfinkter) laget vil bli instrumentert med rektangulære selvklebende gelelektroder plassert i en differensiell konfigurasjon på deltakerens høyre side. De dype (pubovisceralis) PFM-ene vil bli instrumentert ved hjelp av en tilpasset differensiell sugeelektrode (DSE) konfigurasjon med en elektrode (pol) plassert på vaginalveggen som ligger over muskelen på høyre side og den andre elektroden (polen) plassert på den fremre vaginalveggen overfladisk for PFM-ene (dvs. ca. 1,5 cm fra introitus). En vanlig referansegelert elektrode vil festes til huden som ligger over den fremre øvre iliaca-ryggraden på høyre side. I tillegg har Delsys D.E. 2.1 differensialelektroder vil være plassert over øvre trapezius-muskel og over adductor longus-muskelen på høyre side. Alle EMG-elektroder vil være koblet til Delsys Bagnoli-16-forsterkere (total forsterkning X1000, common mode rejection ratio -120dB ved 60Hz; båndpass 20Hz-450Hz) og alle EMG-data vil bli samplet ved 2000Hz gjennom en 32-bit Digital Instruments Analog til Konverter (NIDAQ USB3086) og lagret på en PC ved hjelp av Powerlab Labchart 8 Pro-programvare. To separate, tilpassede vulvalgesiometre vil bli instrumentert slik at en bryter som aktiveres når et lavt (25 g) eller moderat (232 g) trykk leveres. Bryterdataene (på-av) vil bli registrert sammen med EMG-dataene gjennom PowerLab™-programvaren for å skille ut forutgående aktivering (dvs. EMG-signalutbruddet er før bryteren aktiveres) fra responsaktivering (dvs. EMG-signalutbruddet er etter at bryteren er aktivert).

   Vulvalgesiometrene vil bli brukt på den bakre vaginale fourchette og på den bakre delen av låret. Rekkefølgen på trykkpåføringsstedene (vaginal fourchette vs posterior lår) og intensiteten av trykkstimulus (lav vs moderat) vil bli randomisert ved hjelp av et datamaskingenerert randomiseringsskjema. Fem repetisjoner vil bli utført for hver kombinasjon av lokasjon/trykkintensitet ved å bruke et konsistent interstimulusintervall på 120 sekunder. For hvert trykknivå og sted, vil en antisipatorisk respons anses å være tilstede på en EMG-kanal hvis EMG-aktiviteten på dette stedet stiger to standardavvik over støyen før trykket påføres på minst to av ti forsøk; mens en atferdsrespons vil anses å være til stede på en hvilken som helst EMG-kanal hvis EMG-aktiviteten på det stedet stiger to standardavvik over støyen etter at trykket er påført på alle ti forsøkene. For hvert trykknivå og sted, vil EMG-responsamplituder bli registrert basert på utjevnet (fullbølge likriktet og lavpassfiltrert ved bruk av et 4. ordens dual-pass Butterworth-filter med 3dB cut-off på 5Hz).

5. Tonisk, fasisk og refleksaktivering av PFM-ene: Etter fem minutters hvile vil tonisk EMG-aktivering bli registrert fra alle EMG-kanaler i en periode på ett minutt mens kvinner blir bedt om å slappe av PFM-ene så mye som mulig, deretter vil EMG-data bli registrert gjennom tre forsøk med maksimal innsats PFM-sammentrekninger. Deretter vil kvinner bli instruert om en nedføringsmanøver (Valsalva) der de vil bruke mellomgulvet og magemusklene for å generere en økning i det intraabdominale trykket. EMG-data vil bli registrert fra ett sekund før kommandoen om å puste inn og til 20 sekunder etter at kommandoen om å bære ned er gitt; tre separate forsøk vil bli utført. En hvile på to minutter vil bli gitt mellom forsøk og oppgaver for å minimere effekten av tretthet, aktivering indusert av oppgavene og/eller vasovagale symptomer. Rå EMG-data vil bli jevnet ut (fullbølge-likrettet og lavpassfiltrert ved bruk av et 4. ordens dual-pass Butterworth-filter med 3dB cut-off på 5Hz) før EMG-amplituder bestemmes. For tonisk aktivering og aktivering under Valsalva, vil gjennomsnittlig jevnet EMG-amplitude beregnes over lengden som oppgaven opprettholdes over. For frivillig aktivering vil den topputjevnede EMG-amplituden beholdes.
6. Kortikomotorisk eksitabilitet av projeksjonene til PFM-ene - Et Magstim® 200-system kombinert med en dobbel kjeglespole (96 mm løkker, P/N 9902) vil bli brukt til å undersøke de kortikospinale projeksjonene til PFM-er ved bruk av transkraniell magnetisk stimulering (TMS). Deltakerne vil bli utstyrt med en Waveguard TMS-kompatibel hette (ANT North America Inc, WI 53719) og toppunktet vil bli markert i skjæringspunktet mellom sagittale og koronale halveringer av hodet. En ekstra EMG-kanal vil bli lagt til de andre som allerede er instrumentert; en D.E. 2.1 elektrode vil bli plassert over tibialis anterior muskel på høyre side. Med spolen i et punkt 2 cm ventralt til toppunktet, vil magnetisk stimuleringsintensitet økes systematisk inntil MEP-er (50 µv) er pålitelig fremkalt fra tibialis anterior muskel. Hvilemotorterskelen (rMT) vil bli etablert ved hjelp av et programvareverktøy (Motor Threshold Assessment Tool 2.0) som tillater rask og pålitelig estimering med 14 til 17 stimuleringer. Etter rMT-bestemmelse vil 12-20 MEP-er bli registrert med deltakere i hvile og med en intensitet tilsvarende 1,3 rMT. Intensiteten vil bli satt til 100 % maksimal stimulatoreffekt i tilfeller der 1,3 rMT er større enn 90 % maksimal stimulatoreffekt. Deretter vil den kortikale stille perioden (cSP) bli vurdert ved å be deltakerne utføre 5-10 moderate sammentrekninger av PFM-ene mens TMS-pulsen leveres med samme intensitet (1,3 rMT) som ovenfor under sammentrekningen. Under denne sammentrekningen. Dette vil avslutte vurderingen før intervensjon.

Etter at den første vurderingen er fullført, ved bruk av skjult tildeling, vil kvinner randomiseres til å motta enten LLLT-protokollen eller en falsk protokoll, i en tolv ukers intervensjonsperiode ved bruk av en permutert blokk, datagenerert randomiseringsplan (blokkstørrelse 4) stratifisert etter tilstand (PVD vs PVD+VAG). Deltakeren, protokollansvarlig, fysioterapeutene som leverer behandlingen og PI vil forbli blindet for deltakergruppeoppdrag gjennom hele behandlingene og oppfølgingsvurderingen.

Intervensjonsprotokollen vil bestå av 15 økter gitt over en 12-ukers periode, brukt av to erfarne bekkenbunnsfysioterapeuter (>5 år) som har fått spesialisert opplæring i bruk av LLLT ved bruk av Bioflex Laser-systemet. Intervensjonsprotokollen ble utviklet i samarbeid med den kliniske direktøren for Meditech International Rehabilitation Centers, som også er vitenskapelig rådgiver for BioFlexTM Laser. Hver behandling vil vare i ca. 45 minutter og vil bli planlagt når det passer deltakeren. I løpet av den 12 uker lange behandlingsperioden vil hver deltaker gå gjennom 5 stadier av behandlingsparametere i sin egen takt. Den falske gruppen vil følge de samme behandlingstrinnene, men utgangen fra laseren vil ha en subklinisk intensitet på 1 % effekt. Alle trinnene vil først inkludere lasermatriser (rødt og infrarødt lys) påført huden som ligger over korsryggraden i både horisontal og skrå plassering bilateralt og lasersonden påført over bunnen av ryggraden (rødt og infrarødt lys). Deretter vil arrayet påføres overflaten av perineum (rødt og infrarødt lys) etterfulgt av rødt lys levert av sonden på spesifikke steder langs perineum, inkludert vulva vestibylen. Til slutt vil infrarødt lys påføres ved å bruke sonden påført huden som ligger over grenene til pudendalnerven. Kvinner vil gå gjennom behandlingsstadier, der de samme array-posisjonene og sondeplasseringen vil bli brukt på hvert stadium, men dosen av lys vil økes i henhold til BioFlex-protokollen. Laser-arrayene og sondene vil være beskyttet med et plastdeksel av polyetylen med lav tetthet som er i samsvar med forskriftene fra Food and Drug Administration (FDA) og United States Department of Health and Human Services (USDA). Hvert deksel vil bli kastet etter engangsbruk. En mindfulness-basert meditasjon vil bli gitt under hver vurdering gjennom støyreduserende hodetelefoner koblet til en PC som spiller en lyd-CD. For å sikre at fysioterapeutene som leverer behandlingen forblir blinde for behandlingen som leveres, er real- og sham-protokollene (A og B) lagt inn i Bioflex Laser-systemet av leverandøren og verifisert av en fysioterapeut som ikke er involvert i studien. sikre at de er riktige. På denne måten vil ingen av etterforskerne vite hvilken protokoll (A eller B) som er den virkelige behandlingen, og svarte håndklær vil bli brukt for å dekke arrayene mens behandlingen utføres slik at eventuelle forskjeller i lysintensitet ikke vil være synlige.

Tre uker etter påbegynt intervensjon vil kvinner gjenta de fem online spørreskjemaene, tampongtesten, PPT-testingen, TS-testingen samt Global Perception of Improvement og Global Satisfaction med behandlingsspørreskjemaer, og rapportere til en forskningsassistent som vil forbli blindet til behandlingsoppdrag. Etter den siste behandlingsøkten (12 uker), vil kvinner gjenta disse online spørreskjemaene i tillegg til tampongtesten, PPT-testingen, TS-testingen, styrkende og frivillig aktivering, forventnings- og atferdsresponser, og TMS-protokollen, administrert av samme , blindet fysioterapeut som utførte den første vurderingen.

Etter at alle oppfølgingsbesøk er fullført, vil kvinner og forskningsassistentene lære om de mottok ekte eller falsk LLLT-terapi, og de som mottok falsk terapi vil bli invitert til å starte den virkelige intervensjonen. Hvis oppfølgingsfinansiering blir tilgjengelig, vil alle kvinner bli revurdert 12 uker etter den første behandlingen på alle utfall.

Alle utfall vil først bli testet for normalitet ved hjelp av Shapiro-Wilks-testen. Hvis alle utfall er normalfordelte, vil de sammenlignes mellom ANOVA-modellene ved bruk av gjentatte mål (RM). Den globale oppfatningen av bedring vil bli sammenlignet mellom gruppe (intervensjon vs kontroll) og tid (3 uker etter påbegynt intervensjon, 12 uker etter påbegynt intervensjon, 12 uker etter fullført intervensjon hvis tilgjengelig) ved bruk av en treveis RM ANOVA og inkludert tilstand (PVD, PVD+VAG) som en nestet effekt. De andre resultatene vil bli sammenlignet mellom grupper som bruker treveis RM ANOVAer inkludert gruppe (intervensjon, kontroll) og tid (pre-intervensjon, post-intervensjon, 12 uker senere hvis tilgjengelig) som hovedeffekter, og inkludert tilstand (PVD, PVD+) VAG) som en nestet effekt. Alpha=0.05 vil bli brukt for alle tester og effektstørrelser vil bli beregnet basert på gruppemiddel og standardavvik. Overholdelsesrater vil bli registrert og intensjon-til-behandling-analyser planlegges for deltakere som faller fra eller går tapt for oppfølging. For utfall som ikke er normalfordelt, vil tilsvarende ikke-parametriske tester brukes der det er mulig.

Prøvestørrelsen er basert på den eneste pilotstudien som testet den terapeutiske effekten av LLLT på kvinner med PVD, denne studien rapporterte en signifikant positiv effekt på smerte rapportert under forsøk på samleie blant kvinner med PVD (n=18) behandlet med LLLT sammenlignet med kontroller (n=16) som mottok falsk LLLT. De fant at deltakere som mottok behandlingen var mer sannsynlig enn kontroller for å rapportere signifikant eller fullstendig bedring i smertene (p=0,042) på verbal rapport ved oppfølging, en skala som ligner på "Global Perception of Improvement"-skalaen som beskrevet i dette forslaget. Ved å bruke dette resultatet antydet en post-hoc maktanalyse (Minitab, V. 18) at en utvalgsstørrelse på 16 per gruppe vil være tilstrekkelig for å se en signifikant forskjell i behandlingsresultater mellom kvinner som mottar LLLT-intervensjonen og de som mottar sham. innblanding. Resultatene fra pilotstudien viste ingen signifikant behandlingseffekt i noen av deres objektive parametere. For eksempel anslår post-hoc kraftanalyse (MinitabTM v. 18) at 154 deltakere per gruppe vil være nødvendig for å oppdage en forskjell mellom behandling og kontroll ved å bruke tampongtesten som primært resultat. Gitt at LLLT-intervensjonen som er foreslått her er langt mer omfattende enn den som ble brukt i den eneste pilotstudien publisert så langt, kan det være en større effekt knyttet til den foreslåtte protokollen sammenlignet med effekten sett i den publiserte pilotstudien.