Är lågnivålaserterapi (LLLT) effektiv för att minska smärta som upplevs av kvinnor med provocerad vestibulodyni?

Vulvarsmärta påverkar den psykologiska och sexuella hälsan hos mer än en av fem kanadensiska kvinnor, men dess patofysiologi är dåligt förstådd. Provocerad vestibulodyni (PVD) är en viktig undertyp av vulvodyni, som drabbar nära en av tio kvinnor och resulterar i skarp, brännande smärta under försök till vaginalt samlag och/eller försök att föra in en siffra, enhet eller tampong i slidan. Överkänslighet i den vulva vestibulen är en av de viktigaste definierande egenskaperna hos PVD och även om dess patogenes är okänd, har den främst tillskrivits inflammatoriska processer och hyperinnervation. Bäckenbottenmuskeldysfunktion (PFM) har också varit inblandad i många former av dyspareuni, men karaktären av detta engagemang förblir också i stort sett okänd.

Low Level Laser Therapy (LLLT), eller fotobiomodulering, är en terapeutisk resurs som involverar bestrålning av skadad eller sjuk vävnad med en kombination av rött och infrarött ljus. Denna laser tros initiera en serie fysiologiska reaktioner i cellerna som utsätts för ljus vid dessa våglängder, vilket leder till återställandet av normal cellstruktur och funktion.

Syftet med denna randomiserade kontrollerade studie är att utvärdera genomförbarheten av att använda en omfattande LLLT-intervention för hantering av PVD hos kvinnor med enbart PVD (PVD) eller med samtidig vaginism (PVD+VAG). True and sham LLLT kommer att levereras av BioFlexTM-lasersystemet (Health Canada License No. 7931). Syftet är att fastställa om det finns bevis för en positiv effekt av LLLT som levereras med hjälp av ett semi-standardiserat protokoll som levereras av BioFlexTM-lasern när det gäller primära resultat inklusive smärta, sexuell funktion och övergripande symtom och sekundära utfall inklusive förändringar i fysiologiska svar på tryck appliceras vid vulva vestibulen, kortikomotorisk excitabilitet på PFM och tonisk aktivering och motorisk kontroll av PFM.

Kvinnor kommer att rekryteras bland åttio kvinnor som deltar i en tvärsnittsstudie som undersöker bäckenbottenmuskelinblandning i PVD. Kvinnor kommer därför redan att ha rekryterats genom lokala sjukgymnaster och gynekologer som har specifik expertis inom genital smärttillstånd och en diagnos av PVD och PVD+VAG kommer att ha bekräftats genom screening (Friedrichs kriterier samt digital palpationsbedömning) av en gynekolog, gynekologi invånare eller bäckenhälsofysioterapeut, alla med specifik utbildning i bedömning av vulvarsmärta. Andra orsaker till vulvarsmärta, inklusive generaliserad vulvodyni, infektion, lavskleros etc. kommer att ha uteslutits. Potentiella deltagare kommer att kontaktas av studieprotokollansvarig efter att de har deltagit i tvärsnittsstudien och frågat om de är intresserade av att delta i denna interventionsstudie. Om så är fallet kommer de att uppmanas att samtycka till att deras data från tvärsnittsstudien skickas vidare till den aktuella studien.

Kvinnor kommer att utvärderas före och efter den 12 veckor långa interventionen på alla utfallsmått, medan primära utfallsmått också utvärderas efter 3 veckors intervention i båda grupperna.

Den fysiska bedömningen kommer att utföras av en erfaren bäckenbottensjukgymnast.

Utvärderingarna kommer att inkludera ifyllandet av fem online-enkäter (The Vulvar Pain Assessment Questionnaire (VPAQ), Female Sexual Functioning Index, Pain Catastrophising Scale, Depression Anxiety Stress Scales, Central Sensibilization Index) och den fysiska bedömningen.

Den fysiska bedömningen kommer att omfatta:

1. Tampongtest: deltagarna kommer att förses med Original Tampax-tampong och kommer att instrueras att sätta in och sedan ta bort den. Deltagaren kommer att instrueras att rapportera nivån av smärta som inducerats under hela insättnings-/borttagningsupplevelsen på en 0-10 numerisk betygsskala för smärta (0 betyder ingen smärta och 10 betyder den värsta smärtan man kan tänka sig).
2. Trycksmärttröskel (PPT) kommer att bestämmas med tre försök med en anpassad vulvalgesiometer, och kommer att definieras som det mediantryck vid vilket kvinnor först rapporterar smärta när en bomullspinne appliceras på den bakre fourchette av vaginal introitus.
3. Temporal summation (TS) av smärta: Vulvalgesiometern kommer att användas igen. Ett konsekvent tryck motsvarande det tryck som inducerade ett smärtvärde på 4/10 kommer att appliceras på den bakre vaginalfourchetten tio gånger med en hastighet av ungefär en per sekund. Deltagarna kommer att bedöma sin smärtnivå vid den initiala och slutliga appliceringen av detta tryck med hjälp av den numeriska betygsskalan (0-10). TS kommer att definieras som skillnaden i smärtklassificering mellan den sista och första appliceringen av trycket.

4. Svar från bäckenbottenmusklerna på tryck som appliceras vid vulva vestibulen: Kvinnor kommer att instrumenteras med elektromyografi (EMG) elektroder över fyra muskler. Det ytliga (bulbocavernosus och externa analsfinkter) skiktet kommer att instrumenteras med rektangulära självhäftande gelade elektroder placerade i en differentiell konfiguration på deltagarens högra sida. De djupa (pubovisceralis) PFM:erna kommer att instrumenteras med hjälp av en anpassad differentialsugelektrod (DSE) konfiguration med en elektrod (pol) placerad på vaginalväggen över muskeln på höger sida och den andra elektroden (polen) placerad på den främre vaginalväggen ytlig för PFM (dvs. cirka. 1,5 cm från introitus). En vanlig referensgelad elektrod kommer att fästas på huden över den främre övre höftryggraden på höger sida. Dessutom har Delsys D.E. 2.1 differentialelektroder kommer att placeras över den övre trapeziusmuskeln och över adductor longus muskeln på höger sida. Alla EMG-elektroder kommer att kopplas till Delsys Bagnoli-16-förstärkare (total förstärkning X1000, common mode-avvisningsförhållande -120dB vid 60Hz; bandpass 20Hz-450Hz) och all EMG-data kommer att samplas vid 2000Hz genom en 32-bitars Digital Instruments Analog till Konverterare (NIDAQ USB3086) och lagrad på en PC med Powerlab Labchart 8 Pro-programvara. Två separata, anpassade vulvalgesiometrar kommer att instrumenteras så att en omkopplare som aktiveras när ett lågt (25 g) eller måttligt (232 g) tryck levereras. Omkopplardata (på/av) kommer att spelas in tillsammans med EMG-data genom PowerLab™-mjukvaran för att separera förutseende aktivering (dvs. EMG-signalen startar innan omkopplaren aktiveras) från responsaktivering (dvs. EMG-signalens start är efter att omkopplaren har aktiverats).

   Vulvalgesiometrarna kommer att användas vid den bakre vaginalfourchetten och på den bakre delen av låret. Ordningen på tryckappliceringsställena (vaginal fourchette vs posteriort lår) och intensiteten av tryckstimulansen (lågt vs måttligt) kommer att randomiseras med hjälp av ett datorgenererat randomiseringsschema. Fem repetitioner kommer att utföras för varje kombination av plats/tryckintensitet med ett konsekvent interstimulusintervall på 120 sekunder. För varje trycknivå och plats kommer ett förutseende svar att anses vara närvarande på en EMG-kanal om EMG-aktiviteten vid den platsen stiger två standardavvikelser över bullret innan trycket appliceras på minst två av tio försök; medan en beteenderespons kommer att anses vara närvarande på vilken EMG-kanal som helst om EMG-aktiviteten på den platsen stiger två standardavvikelser över bruset efter att trycket applicerats på alla tio försöken. För varje trycknivå och plats kommer EMG-svarsamplituder att registreras baserat på utjämnade (helvågslikriktade och lågpassfiltrerade med ett 4:e ordningens dubbelpass-Butterworth-filter med 3dB cut-off på 5Hz).

5. Tonisk, fasisk och reflexaktivering av PFM:er: Efter fem minuters vila, kommer tonisk EMG-aktivering att spelas in från alla EMG-kanaler under en period av en minut medan kvinnor instrueras att slappna av sina PFMs så mycket som möjligt, sedan kommer EMG-data att vara registrerats under tre försök med maximal ansträngning PFM sammandragningar. Därefter kommer kvinnor att instrueras om en bärande manöver (Valsalva) där de kommer att använda sina diafragma och magmuskler för att generera en ökning av det intraabdominala trycket. EMG-data kommer att registreras från en sekund före kommandot att andas in och fram till 20 sekunder efter att kommandot att bära ner ges; tre separata försök kommer att utföras. En vila på två minuter kommer att ges mellan försök och uppgifter för att minimera effekten av trötthet, aktivering inducerad av uppgifterna och/eller vasovagala symtom. Rå EMG-data kommer att jämnas ut (fullvågslikriktad och lågpassfiltrerad med ett 4:e ordningens dubbelpass-Butterworth-filter med 3dB cut-off på 5Hz) innan EMG-amplituder bestäms. För tonisk aktivering och aktivering under Valsalva kommer medelutjämnad EMG-amplitud att beräknas över den längd över vilken uppgiften pågår. För frivillig aktivering kommer den topputjämnade EMG-amplituden att bibehållas.
6. Kortikomotorisk excitabilitet av projektionerna till PFMs - Ett Magstim® 200-system kopplat med en dubbel konspole (96 mm slingor, P/N 9902) kommer att användas för att sondera de kortikospinala projektionerna till PFMs med hjälp av transkraniell magnetisk stimulering (TMS). Deltagarna kommer att utrustas med en Waveguard TMS-kompatibel keps (ANT North America Inc, WI 53719) och vertexplatsen kommer att markeras i skärningspunkten mellan huvudets sagittala och koronala bisektioner. En ytterligare EMG-kanal kommer att läggas till de andra redan instrumenterade; en D.E. 2.1 elektrod kommer att placeras över tibialis anterior muskeln på höger sida. Med spolen vid en punkt 2 cm ventralt mot vertex, kommer magnetisk stimuleringsintensitet att ökas systematiskt tills ledamöter (50 µv) på ett tillförlitligt sätt framkallas från tibialis anterior muskel. Vilomotortröskeln (rMT) kommer att fastställas med hjälp av ett mjukvaruverktyg (Motor Threshold Assessment Tool 2.0) som möjliggör snabb och tillförlitlig uppskattning med 14 till 17 stimuleringar. Efter rMT-bestämning kommer 12-20 ledamöter att spelas in med deltagare i vila och med en intensitet motsvarande 1,3 rMT. Intensiteten kommer att ställas in på 100 % maximal stimulatoreffekt i fall där 1,3 rMT är större än 90 % maximal stimulatoreffekt. Därefter kommer den kortikala tysta perioden (cSP) att bedömas genom att be deltagarna att utföra 5-10 måttliga sammandragningar av sina PFM medan TMS-pulsen levereras med samma intensitet (1,3 rMT) som ovan under sammandragningen. Under denna sammandragning. Detta kommer att avsluta bedömningen före intervention.

Efter att den initiala bedömningen är klar, med hjälp av dold tilldelning, kommer kvinnor att randomiseras för att få antingen LLLT-protokollet eller ett skenprotokoll, under en tolv veckor lång interventionsperiod med hjälp av ett permuterat datorgenererat randomiseringsschema (blockstorlek 4) stratifierat efter tillstånd (PVD vs PVD+VAG). Deltagaren, protokollföraren, sjukgymnasterna som ger behandlingen och PI kommer att förbli blinda för deltagargruppsuppgifter under hela behandlingarna och uppföljningsbedömningen.

Interventionsprotokollet kommer att bestå av 15 sessioner tillhandahållna under en 12-veckorsperiod, tillämpade av två erfarna bäckenbottensjukgymnaster (>5 år) som har fått specialiserad utbildning i applicering av LLLT med hjälp av Bioflex Laser-systemet. Interventionsprotokollet har utvecklats i samarbete med den kliniska chefen för Meditech International Rehabilitation Centers, som också är vetenskaplig rådgivare till BioFlexTM Laser. Varje behandling tar cirka 45 minuter och kommer att schemaläggas när det passar deltagaren. Under den 12 veckor långa behandlingsperioden kommer varje deltagare att gå igenom 5 stadier av behandlingsparametrar i sin egen takt. Den falska gruppen kommer att följa samma behandlingssteg, men laserns uteffekt kommer att ha en subklinisk intensitet på 1 % effekt. Alla steg kommer först att inkludera lasermatriser (rött och infrarött ljus) applicerade på huden över korsryggraden i både en horisontell och sned placering bilateralt och lasersonden applicerad över ryggradens bas (rött och infrarött ljus). Därefter kommer arrayen att appliceras på ytan av perineum (rött och infrarött ljus) följt av rött ljus som levereras av sonden på specifika platser längs perineum, inklusive vulva vestibul. Slutligen kommer infrarött ljus att appliceras med hjälp av sonden applicerad på huden som ligger över grenarna av pudendalnerven. Kvinnor kommer att gå igenom behandlingsstadier där samma arraypositioner och sondplacering kommer att användas i varje steg, men dosen av ljus kommer att ökas enligt BioFlex-protokollet. Lasermatriserna och sonderna kommer att skyddas med ett lågdensitetspolyetenplasthölje som är kompatibelt med Food and Drug Administration (FDA) och United States Department of Health and Human Services (USDA). Varje lock kommer att kasseras efter en enda användning. En mindfulness-baserad meditation kommer att tillhandahållas under varje bedömning genom brusreducerande hörlurar kopplade till en PC som spelar en ljud-CD. För att säkerställa att de sjukgymnaster som levererar behandlingen förblir blinda för den behandling som levereras, har de verkliga och skenbara (A och B) protokollen skrivits in i Bioflex Laser-systemet av leverantören och verifierats av en sjukgymnast som inte är involverad i studien. se till att de är korrekta. På detta sätt kommer ingen av utredarna att veta vilket protokoll (A eller B) som är den verkliga behandlingen, och svarta handdukar kommer att användas för att täcka arrayerna medan behandlingen utförs så att eventuella skillnader i ljusintensitet inte kommer att vara synliga.

Tre veckor efter att interventionen påbörjats kommer kvinnor att upprepa de fem online-frågeformulären, tampongtestet, PPT-testningen, TS-testningen samt Global Perception of Improvement och Global Satisfaction med behandlingsfrågeformulär, och rapportera till en forskningsassistent som kommer att förbli blind för behandlingsuppdrag. Efter den sista behandlingssessionen (12 veckor) kommer kvinnor att upprepa dessa online-frågeformulär samt tampongtest, PPT-testning, TS-testning, tonisk och frivillig aktivering, förutseende och beteendemässiga svar och TMS-protokollet, administrerat av samma , blindad sjukgymnast som gjorde den första bedömningen.

När alla uppföljningsbesök är klara kommer kvinnor och forskningsassistenterna att lära sig om de fick den riktiga eller skenbara LLLT-terapin, och de som fick skenterapi kommer att bjudas in att påbörja den verkliga interventionen. Om uppföljningsfinansiering blir tillgänglig kommer alla kvinnor att omvärderas 12 veckor efter den initiala behandlingen på alla resultat.

Alla resultat kommer först att testas för normalitet med Shapiro-Wilks test. Om alla utfall är normalfördelade kommer de att jämföras mellan ANOVA-modellerna med användning av upprepade mått (RM). Den globala uppfattningen av förbättring kommer att jämföras mellan grupp (intervention vs kontroll) och tid (3 veckor efter påbörjad intervention, 12 veckor efter påbörjad intervention, 12 veckor efter avslutad intervention om tillgänglig) med hjälp av en trevägs RM ANOVA och inklusive tillstånd (PVD, PVD+VAG) som en kapslad effekt. De andra resultaten kommer att jämföras mellan grupper som använder trevägs RM ANOVA inklusive grupp (intervention, kontroll) och tid (före-intervention, post-intervention, 12 veckor senare om tillgängligt) som huvudsakliga effekter, och inklusive tillstånd (PVD, PVD+) VAG) som en kapslad effekt. Alpha=0.05 kommer att användas för alla tester och effektstorlekar kommer att beräknas baserat på gruppmedelvärden och standardavvikelser. Efterlevnadsgrad kommer att registreras och intention-to-treat-analyser planeras för deltagare som hoppar av eller går förlorade för uppföljning. För resultat som inte är normalfördelade kommer likvärdiga icke-parametriska tester att användas där så är möjligt.

Urvalsstorleken är baserad på den enda pilotstudien som testade den terapeutiska effekten av LLLT på kvinnor med PVD, denna studie rapporterade en signifikant positiv effekt på smärta rapporterad under försök till sexuellt umgänge bland kvinnor med PVD (n=18) behandlade med LLLT jämfört med kontroller (n=16) som fick sken-LLLT. De fann att deltagare som fick behandlingen var mer benägna än kontroller att rapportera signifikant eller fullständig förbättring av sin smärta (p=0,042) på muntlig rapport vid uppföljning, en skala som liknar "Global Perception of Improvement"-skalan som beskrivs i detta förslag. Med hjälp av detta resultat föreslog en post-hoc maktanalys (Minitab, V. 18) att en urvalsstorlek på 16 per grupp kommer att vara tillräcklig för att se en signifikant skillnad i behandlingsresultat mellan kvinnor som får LLLT-interventionen och de som får bluff. intervention. Resultaten av pilotstudien visade inte någon signifikant behandlingseffekt i någon av deras objektiva parametrar. Till exempel, post-hoc effektanalys (MinitabTM v. 18) uppskattar att 154 deltagare per grupp skulle krävas för att upptäcka en skillnad mellan behandling och kontroll med tampongtestet som primärt resultat. Med tanke på att den LLLT-intervention som föreslås här är mycket mer omfattande än den som använts i den enda pilotstudie som hittills publicerats, kan det finnas en större effekt förknippad med det föreslagna protokollet jämfört med effekten som sågs i den publicerade pilotstudien.