La terapia laser a basso livello (LLLT) è efficace per ridurre il dolore provato dalle donne con vestibolodinia provocata?

Il dolore vulvare colpisce la salute psicologica e sessuale di più di una donna canadese su cinque, ma la sua fisiopatologia è poco conosciuta. La vestibolodinia provocata (PVD) è uno dei principali sottotipi di vulvodinia, che colpisce una donna su dieci e provoca dolore acuto e bruciante durante i tentativi di rapporto vaginale e/o tentativi di inserire un dito, un dispositivo o un tampone nella vagina. L'ipersensibilità del vestibolo vulvare è una delle caratteristiche chiave che definiscono il PVD e, sebbene la sua patogenesi sia sconosciuta, è stata principalmente attribuita a processi infiammatori e iperinnervazione. Anche la disfunzione del muscolo del pavimento pelvico (PFM) è stata implicata in molte forme di dispareunia, ma anche la natura di questo coinvolgimento rimane in gran parte sconosciuta.

La terapia laser a basso livello (LLLT), o fotobiomodulazione, è una risorsa terapeutica che coinvolge l'irradiazione del tessuto ferito o malato con una combinazione di luce rossa e infrarossa. Si ritiene che questo laser avvii una serie di reazioni fisiologiche all'interno delle cellule esposte alla luce a queste lunghezze d'onda, portando al ripristino della normale struttura e funzione cellulare.

Lo scopo di questo studio controllato randomizzato è valutare la fattibilità dell'utilizzo di un intervento LLLT completo per la gestione del PVD nelle donne con solo PVD (PVD) o con vaginismo concomitante (PVD + VAG). Vero e fittizio LLLT sarà erogato dal sistema laser BioFlexTM (Health Canada License No. 7931). L'obiettivo è determinare se vi sono prove di un effetto positivo della LLLT fornita utilizzando un protocollo semi-standardizzato fornito dal laser BioFlexTM in termini di esiti primari tra cui dolore, funzionamento sessuale e sintomi generali e esiti secondari tra cui cambiamenti nelle risposte fisiologiche alla pressione applicato al vestibolo vulvare, eccitabilità corticomotoria alle PFM e attivazione tonica e controllo motorio delle PFM.

Le donne saranno reclutate tra ottanta donne che partecipano a uno studio trasversale che indaga il coinvolgimento dei muscoli del pavimento pelvico nel PVD. Le donne saranno quindi già state reclutate tramite fisioterapisti e ginecologi locali che hanno competenze specifiche nei disturbi del dolore genitale e una diagnosi di PVD e PVD + VAG sarà stata confermata attraverso lo screening (criteri di Friedrich e valutazione della palpazione digitale) da parte di un ginecologo, ginecologo fisioterapista residente o della salute pelvica, tutti con formazione specifica sulla valutazione del dolore vulvare. Altre cause di dolore vulvare, tra cui vulvodinia generalizzata, infezione, lichen sclerosi ecc. saranno state escluse. I potenziali partecipanti saranno contattati dall'ufficiale del protocollo di studio dopo aver partecipato allo studio trasversale e chiesto se sono interessati a partecipare a questo studio di intervento. In tal caso, verrà chiesto loro di acconsentire alla trasmissione dei propri dati dallo studio trasversale allo studio in corso.

Le donne saranno valutate prima e dopo l'intervento di 12 settimane su tutte le misure di esito, mentre le misure di esito primario saranno valutate anche dopo 3 settimane di intervento in entrambi i gruppi.

La valutazione fisica sarà condotta da un fisioterapista esperto del pavimento pelvico.

Le valutazioni includeranno il completamento di cinque questionari online (The Vulvar Pain Assessment Questionnaire (VPAQ), Female Sexual Functioning Index, Pain Catastrophising Scale, Depression Anxiety Stress Scales, Central Sensitization Index) e la valutazione fisica.

La valutazione fisica comprenderà:

1. Test del tampone: ai partecipanti verrà fornito il tampone originale Tampax normale e verrà chiesto di inserirlo e quindi rimuoverlo. Al partecipante verrà chiesto di riportare il livello di dolore indotto durante l'intera esperienza di inserimento/rimozione su una scala di valutazione numerica da 0 a 10 per il dolore (0 significa nessun dolore e 10 significa il peggior dolore immaginabile).
2. La soglia del dolore da pressione (PPT) sarà determinata coinvolgendo tre prove utilizzando un vulvalgesiometro personalizzato e sarà definita come la pressione mediana alla quale le donne segnalano per la prima volta il dolore quando viene applicata una punta di un batuffolo di cotone alla forcella posteriore dell'introito vaginale.
3. Somma temporale (TS) del dolore: verrà nuovamente utilizzato il vulvalgesiometro. Una pressione costante equivalente alla pressione che ha indotto una valutazione del dolore di 4/10 verrà applicata alla forcella vaginale posteriore dieci volte a una velocità di circa una al secondo. I partecipanti valuteranno il loro livello di dolore sull'applicazione iniziale e finale di questa pressione utilizzando la scala di valutazione numerica (0-10). TS sarà definita come la differenza nella valutazione del dolore tra l'ultima e la prima applicazione della pressione.

4. Risposte dei muscoli del pavimento pelvico alla pressione applicata al vestibolo vulvare: Le donne saranno strumentate con elettrodi elettromiografici (EMG) su quattro muscoli. Lo strato superficiale (bulbocavernoso e sfintere anale esterno) sarà strumentato con elettrodi gelificati autoadesivi rettangolari posizionati in una configurazione differenziale sul lato destro del partecipante. Le PFM profonde (pubovisceralis) saranno strumentate utilizzando una configurazione personalizzata dell'elettrodo di aspirazione differenziale (DSE) con un elettrodo (palo) posizionato sulla parete vaginale sovrastante il muscolo sul lato destro e l'altro elettrodo (palo) situato sulla parete vaginale anteriore superficiale alle PFM (es. ca. 1,5 cm dall'ingresso). Un comune elettrodo gelificato di riferimento verrà fatto aderire alla pelle sovrastante la spina iliaca anteriore superiore sul lato destro. Inoltre, Delsys D.E. 2.1 gli elettrodi differenziali saranno posizionati sopra il muscolo trapezio superiore e sopra il muscolo adduttore lungo sul lato destro. Tutti gli elettrodi EMG saranno interfacciati con amplificatori Delsys Bagnoli-16 (guadagno complessivo X1000, rapporto di reiezione di modo comune -120dB a 60Hz; passa-banda 20Hz-450Hz) e tutti i dati EMG saranno campionati a 2000Hz attraverso un National Instruments da analogico a digitale a 32 bit convertitore (NIDAQ USB3086) e memorizzato su un PC utilizzando il software Powerlab Labchart 8 Pro. Due vulvalgesiometri personalizzati separati saranno strumentati in modo tale da attivare un interruttore quando viene erogata una pressione bassa (25 g) o moderata (232 g). I dati di commutazione (on-off) verranno registrati insieme ai dati EMG tramite il software PowerLab™ per separare l'attivazione anticipata (ovvero l'inizio del segnale EMG è prima che l'interruttore sia attivato) dall'attivazione della risposta (ovvero l'inizio del segnale EMG è dopo l'attivazione dell'interruttore).

   I vulvalgesiometri saranno utilizzati alla forcella vaginale posteriore e all'aspetto posteriore della coscia. L'ordine dei siti di applicazione della pressione (forchetta vaginale vs parte posteriore della coscia) e l'intensità dello stimolo pressorio (basso vs moderato) saranno randomizzati utilizzando uno schema di randomizzazione generato dal computer. Verranno eseguite cinque ripetizioni per ciascuna combinazione posizione/intensità di pressione utilizzando un intervallo inter-stimolo costante di 120 secondi. Per ogni livello di pressione e sito, una risposta anticipatoria sarà considerata presente su un canale EMG se, in quel sito, l'attività EMG sale di due deviazioni standard al di sopra del rumore prima che la pressione venga applicata in almeno due prove su dieci; mentre una risposta comportamentale sarà considerata presente su qualsiasi canale EMG se, in quel sito, l'attività EMG sale di due deviazioni standard sopra il rumore dopo che la pressione è stata applicata a tutte e dieci le prove. Per ogni livello di pressione e sito, le ampiezze di risposta EMG saranno registrate sulla base di un livellamento (raddrizzato a onda intera e filtrato passa-basso utilizzando un filtro Butterworth a doppio passaggio di 4° ordine con taglio di 3 dB a 5 Hz).

5. Attivazione tonica, fasica e riflessa delle PFM: dopo cinque minuti di riposo, l'attivazione EMG tonica verrà registrata da tutti i canali EMG per un periodo di un minuto mentre le donne vengono istruite a rilassare le loro PFM il più possibile, quindi i dati EMG saranno registrato durante tre prove di contrazioni PFM al massimo sforzo. Successivamente, le donne verranno istruite su una manovra di abbassamento (Valsalva) in base alla quale useranno il diaframma e i muscoli addominali per generare un aumento della pressione intra-addominale. I dati EMG verranno registrati da un secondo prima del comando di inalazione e fino a 20 secondi dopo che è stato dato il comando di portare giù; verranno eseguite tre prove separate. Verrà concesso un riposo di due minuti tra le prove e le attività per ridurre al minimo l'effetto della fatica, l'attivazione indotta dalle attività e/o i sintomi vasovagali. I dati EMG grezzi verranno livellati (rettificati a onda intera e filtrati passa-basso utilizzando un filtro Butterworth a doppio passaggio di 4° ordine con taglio di 3 dB a 5 Hz) prima che vengano determinate le ampiezze EMG. Per l'attivazione tonica e l'attivazione durante il Valsalva, l'ampiezza media dell'EMG livellato sarà calcolata per tutta la lunghezza su cui è sostenuto il compito. Per l'attivazione volontaria, verrà mantenuta l'ampiezza EMG livellata di picco.
6. Eccitabilità corticomotoria delle proiezioni alle PFM - Un sistema Magstim® 200 accoppiato con una bobina a doppio cono (anelli da 96 mm, P/N 9902) verrà utilizzato per sondare le proiezioni corticospinali alle PFM utilizzando la stimolazione magnetica transcranica (TMS). I partecipanti saranno dotati di un cappuccio compatibile con Waveguard TMS (ANT North America Inc, WI 53719) e la posizione del vertice sarà contrassegnata all'intersezione tra le bisezioni sagittale e coronale della testa. Un ulteriore canale EMG andrà ad aggiungersi agli altri già strumentati; un D.E. L'elettrodo 2.1 verrà posizionato sopra il muscolo tibiale anteriore sul lato destro. Con la bobina in un punto 2 cm ventrale rispetto al vertice, l'intensità della stimolazione magnetica verrà sistematicamente aumentata fino a quando i MEP (50 µv) non saranno evocati in modo affidabile dal muscolo tibiale anteriore. La soglia motoria a riposo (rMT) sarà stabilita utilizzando uno strumento software (Motor Threshold Assessment Tool 2.0) che consente una stima rapida e affidabile con 14-17 stimolazioni. Dopo la determinazione dell'rMT, verranno registrati 12-20 MEP con i partecipanti a riposo e utilizzando un'intensità equivalente a 1,3 rMT. L'intensità sarà impostata al 100% dell'uscita massima dello stimolatore nei casi in cui 1,3 rMT è superiore al 90% dell'uscita massima dello stimolatore. Successivamente verrà valutato il periodo di silenzio corticale (cSP) chiedendo ai partecipanti di eseguire 5-10 contrazioni moderate dei loro PFM mentre l'impulso TMS viene erogato alla stessa intensità (1,3 rMT) come sopra durante la contrazione. Durante questa contrazione. Questo concluderà la valutazione pre-intervento.

Dopo che la valutazione iniziale è stata completata, utilizzando l'allocazione nascosta, le donne saranno randomizzate per ricevere il protocollo LLLT o un protocollo fittizio, per un periodo di intervento di dodici settimane utilizzando uno schema di randomizzazione generato dal computer a blocchi permutati (dimensione del blocco 4) stratificato per condizione (PVD contro PVD+VAG). Il partecipante, l'ufficiale del protocollo, i fisioterapisti che forniscono il trattamento e il PI rimarranno ciechi all'assegnazione del gruppo di partecipanti durante i trattamenti e la valutazione di follow-up.

Il protocollo di intervento consisterà in 15 sessioni fornite in un periodo di 12 settimane, applicate da due fisioterapisti esperti del pavimento pelvico (> 5 anni) che hanno ricevuto una formazione specializzata sull'applicazione di LLLT utilizzando il sistema Bioflex Laser. Il protocollo di intervento è stato sviluppato in collaborazione con il Direttore Clinico di Meditech International Rehabilitation Centers, che è anche consulente scientifico di BioFlexTM Laser. Ogni trattamento durerà circa 45 minuti e sarà programmato a piacimento del partecipante. Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, ogni partecipante progredirà attraverso 5 fasi dei parametri di trattamento al proprio ritmo. Il gruppo fittizio seguirà le stesse fasi di trattamento, ma l'uscita del laser sarà a un'intensità subclinica dell'1% di potenza. Tutti i passaggi includeranno prima gli array laser (luce rossa e infrarossa) applicati alla pelle sovrastante la colonna sacrale sia in posizione orizzontale che obliqua bilateralmente e la sonda laser applicata sulla base della colonna vertebrale (luce rossa e infrarossa). Successivamente, l'array verrà applicato alla superficie del perineo (luce rossa e infrarossa) seguita dalla luce rossa erogata dalla sonda in siti specifici lungo il perineo, compreso il vestibolo vulvare. Infine, la luce infrarossa verrà applicata utilizzando la sonda applicata alla pelle sovrastante i rami del nervo pudendo. Le donne progrediranno attraverso le fasi del trattamento in cui in ogni fase verranno utilizzate le stesse posizioni dell'array e il posizionamento della sonda, ma il dosaggio della luce verrà aumentato in base al protocollo BioFlex. Gli array laser e le sonde saranno protetti con una copertura in plastica di polietilene a bassa densità conforme alle normative della Food and Drug Administration (FDA) e del Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti (USDA). Ogni copertura verrà eliminata dopo un singolo utilizzo. Durante ogni valutazione verrà fornita una meditazione basata sulla consapevolezza attraverso cuffie con cancellazione del rumore interfacciate a un PC che riproduce un CD audio. Per garantire che i fisioterapisti che erogano il trattamento rimangano all'oscuro del trattamento che viene erogato, i protocolli reali e fittizi (A e B) sono stati inseriti nel sistema Bioflex Laser dal fornitore e verificati da un fisioterapista che non è coinvolto nello studio per assicurarsi che siano corretti. In questo modo nessuno degli investigatori saprà quale protocollo (A o B) è il vero trattamento e verranno utilizzati asciugamani neri per coprire gli array mentre il trattamento viene erogato in modo tale che eventuali differenze di intensità della luce non saranno visibili.

Tre settimane dopo l'inizio dell'intervento, le donne ripeteranno i cinque questionari online, il test del tampone, il test PPT, il test TS, nonché i questionari sulla percezione globale del miglioramento e sulla soddisfazione globale per il trattamento, riferendo a un assistente di ricerca che rimarrà all'oscuro di incarico di trattamento. Dopo la sessione di trattamento finale (12 settimane), le donne ripeteranno questi questionari online, nonché il test del tampone, il test PPT, il test TS, l'attivazione tonica e volontaria, le risposte anticipatorie e comportamentali e il protocollo TMS, somministrato dallo stesso , fisioterapista cieco che ha eseguito la valutazione iniziale.

Dopo che tutte le visite di follow-up sono state completate, le donne e gli assistenti di ricerca sapranno se hanno ricevuto la terapia LLLT reale o fittizia e coloro che hanno ricevuto la terapia fittizia saranno invitati a iniziare il vero intervento. Se il finanziamento di follow-on diventa disponibile, tutte le donne saranno rivalutate a 12 settimane dopo la terapia iniziale su tutti i risultati.

Tutti i risultati saranno prima testati per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilks. Se tutti i risultati sono distribuiti normalmente, verranno confrontati tra i modelli ANOVA a misure ripetute (RM). La percezione globale del miglioramento sarà confrontata tra gruppo (intervento vs controllo) e tempo (3 settimane dopo l'inizio dell'intervento, 12 settimane dopo l'inizio dell'intervento, 12 settimane dopo il completamento dell'intervento se disponibile) utilizzando un'ANOVA RM a tre vie e includendo condizione (PVD, PVD+VAG) come effetto annidato. Gli altri risultati saranno confrontati tra i gruppi utilizzando ANOVA RM a tre vie includendo gruppo (intervento, controllo) e tempo (pre-intervento, post-intervento, 12 settimane dopo se disponibile) come effetti principali e includendo la condizione (PVD, PVD + VAG) come effetto nidificato. Alpha=0.05 verrà utilizzato per tutti i test e le dimensioni dell'effetto verranno calcolate in base alle medie di gruppo e alle deviazioni standard. Verranno registrati i tassi di adesione e verranno pianificate le analisi intent to treat per i partecipanti che abbandonano o si perdono al follow-up. Per i risultati che non sono distribuiti normalmente, verranno utilizzati test non parametrici equivalenti ove possibile.

La dimensione del campione si basa sull'unico studio pilota che ha testato l'effetto terapeutico di LLLT su donne con PVD, questo studio ha riportato un significativo effetto positivo sul dolore riportato durante i tentativi di rapporto sessuale tra le donne con PVD (n=18) trattate con LLLT rispetto ai controlli (n=16) che hanno ricevuto LLLT sham. Hanno scoperto che i partecipanti che hanno ricevuto il trattamento avevano maggiori probabilità rispetto ai controlli di riportare un miglioramento significativo o completo del loro dolore (p = 0,042) sulla relazione verbale al follow-up, una scala simile alla scala "Global Perception of Improvement" come descritto in questa proposta. Usando questo risultato, un'analisi di potenza post-hoc (Minitab, V. 18) ha suggerito che una dimensione del campione di 16 per gruppo sarà adeguata per vedere una differenza significativa nei risultati del trattamento tra le donne che ricevono l'intervento LLLT e quelle che ricevono la finta intervento. I risultati dello studio pilota non hanno dimostrato un significativo effetto del trattamento in nessuno dei loro parametri oggettivi. Ad esempio, l'analisi post-hoc del potere (MinitabTM v. 18) stima che sarebbero necessari 154 partecipanti per gruppo per rilevare una differenza tra trattamento e controllo utilizzando il test del tampone come risultato primario. Dato che l'intervento LLLT qui proposto è molto più completo di quello utilizzato nell'unico studio pilota pubblicato finora, potrebbe esserci un effetto maggiore associato al protocollo proposto rispetto all'effetto osservato nello studio pilota pubblicato.