Is Low Level Laser Therapy (LLLT) effectief voor het verminderen van pijn bij vrouwen met uitgelokte vestibulodynie?

Vulvaire pijn beïnvloedt de psychologische en seksuele gezondheid van meer dan een op de vijf Canadese vrouwen, maar de pathofysiologie ervan is slecht begrepen. Uitgelokte vestibulodynie (PVD) is een belangrijk subtype van vulvodynie, dat ongeveer één op de tien vrouwen treft en resulteert in scherpe, brandende pijn tijdens pogingen tot vaginale geslachtsgemeenschap en/of pogingen om een ​​vinger, apparaat of tampon in de vagina in te brengen. Overgevoeligheid van de vulvaire vestibule is een van de belangrijkste bepalende kenmerken van PVD en hoewel de pathogenese onbekend is, wordt het voornamelijk toegeschreven aan ontstekingsprocessen en hyperinnervatie. Disfunctie van de bekkenbodemspieren (PFM) is ook betrokken bij vele vormen van dyspareunie, maar de aard van deze betrokkenheid is ook grotendeels onbekend.

Low Level Laser Therapy (LLLT), of fotobiomodulatie, is een therapeutische hulpbron waarbij beschadigd of ziek weefsel wordt bestraald met een combinatie van rood en infrarood licht. Aangenomen wordt dat deze laser een reeks fysiologische reacties op gang brengt in de cellen die op deze golflengten aan licht worden blootgesteld, wat leidt tot het herstel van de normale celstructuur en -functie.

Het doel van deze gerandomiseerde gecontroleerde studie is om de haalbaarheid te beoordelen van het gebruik van een uitgebreide LLLT-interventie voor de behandeling van PVD bij vrouwen met alleen PVD (PVD) of met gelijktijdig vaginisme (PVD+VAG). True and sham LLLT wordt geleverd door het BioFlexTM-lasersysteem (Health Canada-licentie nr. 7931). Het doel is om te bepalen of er bewijs is van een positief effect van LLLT toegediend met behulp van een semi-gestandaardiseerd protocol geleverd door de BioFlexTM-laser in termen van primaire uitkomsten zoals pijn, seksueel functioneren en algehele symptomen en secundaire uitkomsten inclusief veranderingen in fysiologische reacties op druk toegepast op de vulvaire vestibule, corticomotorische prikkelbaarheid op de bekkenbodemspieren en tonische activering en motorische controle van de bekkenbodemspieren.

Vrouwen zullen worden gerekruteerd uit tachtig vrouwen die deelnemen aan een cross-sectioneel onderzoek naar de betrokkenheid van de bekkenbodemspieren bij PVD. Vrouwen zullen dus al geworven zijn via lokale fysiotherapeuten en gynaecologen die specifieke expertise hebben in genitale pijnstoornissen en een diagnose van PVD en PVD+VAG zal bevestigd zijn door screening (Friedrich's Criteria evenals digitale palpatiebeoordeling) door een gynaecoloog, gynaecoloog resident of bekkenfysiotherapeut, allemaal met een specifieke opleiding voor de beoordeling van vulvaire pijn. Andere oorzaken van vulvaire pijn, waaronder gegeneraliseerde vulvodynie, infectie, lichen sclerose enz. zullen zijn uitgesloten. Potentiële deelnemers worden na deelname aan het cross-sectionele onderzoek door de onderzoeksprotocolmedewerker benaderd met de vraag of zij geïnteresseerd zijn in deelname aan dit interventieonderzoek. Als dit het geval is, wordt hen gevraagd toestemming te geven voor het doorgeven van hun gegevens uit het cross-sectionele onderzoek aan het huidige onderzoek.

Vrouwen worden voor en na de 12 weken durende interventie beoordeeld op alle uitkomstmaten, terwijl de primaire uitkomstmaten ook na 3 weken interventie in beide groepen worden geëvalueerd.

Het lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd door een ervaren bekkenbodemfysiotherapeut.

De evaluaties omvatten de voltooiing van vijf online vragenlijsten (de Vulvar Pain Assessment Questionnaire (VPAQ), Female Sexual Functioning Index, Pain Catastrophising Scale, Depression Anxiety Stress Scales, de Central Sensitization Index) en de fysieke beoordeling.

De fysieke beoordeling omvat:

1. Tampontest: deelnemers krijgen de originele reguliere Tampax-tampon en krijgen de instructie om deze in te brengen en vervolgens te verwijderen. De deelnemer zal worden geïnstrueerd om het pijnniveau te rapporteren dat wordt veroorzaakt door de gehele inbreng-/verwijderingservaring op een 0-10 numerieke beoordelingsschaal voor pijn (0 betekent geen pijn en 10 betekent de ergst denkbare pijn).
2. Drukpijndrempel (PPT) zal worden bepaald met behulp van drie proeven met behulp van een aangepaste vulvalgesiometer, en zal worden gedefinieerd als de mediane druk waarbij vrouwen voor het eerst pijn melden wanneer een wattenstaafje wordt aangebracht op de achterste fourchette van de vaginale introïtus.
3. Temporele sommatie (TS) van pijn: de vulvalgesiometer zal opnieuw worden gebruikt. Een consistente druk gelijk aan de druk die een pijnclassificatie van 4/10 veroorzaakte, wordt tien keer op de achterste vaginale fourchette uitgeoefend met een snelheid van ongeveer één per seconde. Deelnemers beoordelen hun pijnniveau bij de eerste en laatste toepassing van deze druk met behulp van de numerieke beoordelingsschaal (0-10). TS wordt gedefinieerd als het verschil in pijnscore tussen de laatste en eerste toepassing van de druk.

4. Reacties van de bekkenbodemspieren op druk uitgeoefend op de vulvaire vestibule: Vrouwen zullen worden geïnstrumenteerd met elektromyografie (EMG) elektroden over vier spieren. De oppervlakkige (bulbocavernosus en externe anale sluitspier) laag zal worden geïnstrumenteerd met rechthoekige zelfklevende gegeleerde elektroden die in een differentiële configuratie aan de rechterkant van de deelnemer worden geplaatst. De diepe bekkenbodemspieren (pubovisceralis) zullen worden geïnstrumenteerd met behulp van één aangepaste differentiële zuigelektrode (DSE)-configuratie met één elektrode (paal) op de vaginale wand die over de spier aan de rechterkant ligt en de andere elektrode (paal) op de voorste vaginale wand oppervlakkig voor de PFM's (d.w.z. ca. 1,5 cm vanaf de introïtus). Een gewone gegeleerde referentie-elektrode wordt op de huid geplakt die over de spina iliaca anterior superior aan de rechterkant ligt. Bovendien heeft Delsys D.E. 2.1 differentiële elektroden worden geplaatst over de bovenste trapeziusspier en over de adductor longus-spier aan de rechterkant. Alle EMG-elektroden worden gekoppeld aan Delsys Bagnoli-16-versterkers (totale versterking X1000, common mode-onderdrukkingsverhouding -120 dB bij 60 Hz; banddoorlaat 20 Hz-450 Hz) en alle EMG-gegevens worden gesampled op 2000 Hz via een 32-bit National Instruments analoog naar digitaal converter (NIDAQ USB3086) en opgeslagen op een pc met Powerlab Labchart 8 Pro-software. Twee afzonderlijke, op maat gemaakte vulvalgesiometers zullen zodanig worden geïnstrumenteerd dat een schakelaar wordt geactiveerd wanneer een lage (25 g) of matige (232 g) druk wordt geleverd. De schakelgegevens (aan-uit) worden samen met de EMG-gegevens geregistreerd via de PowerLab™-software om anticiperende activering (d.w.z. het begin van het EMG-signaal is voordat de schakelaar wordt geactiveerd) te scheiden van responsactivering (d.w.z. het begin van het EMG-signaal is nadat de schakelaar is geactiveerd).

   De vulvalgesiometers worden gebruikt bij de achterste vaginale fourchette en bij het achterste deel van de dij. De volgorde van de plaatsen waar druk wordt uitgeoefend (vaginale fourchette versus achterste dijbeen) en de intensiteit van de drukstimulus (laag versus matig) worden gerandomiseerd met behulp van een door de computer gegenereerd randomisatieschema. Er worden vijf herhalingen uitgevoerd voor elke combinatie van locatie en drukintensiteit met een consistent interstimulusinterval van 120 seconden. Voor elk drukniveau en elke locatie wordt aangenomen dat er een anticiperende respons aanwezig is op een EMG-kanaal als op die locatie de EMG-activiteit twee standaarddeviaties boven de ruis stijgt voordat de druk wordt uitgeoefend op ten minste twee van de tien proeven; terwijl een gedragsreactie geacht wordt aanwezig te zijn op elk EMG-kanaal als op die locatie de EMG-activiteit twee standaarddeviaties boven de ruis stijgt nadat de druk op alle tien proeven is uitgeoefend. Voor elk drukniveau en elke locatie worden EMG-responsamplitudes geregistreerd op basis van afgevlakt (volledige golf gelijkgericht en laagdoorlaat gefilterd met behulp van een 4e orde dual-pass Butterworth-filter met 3dB cut-off van 5Hz).

5. Tonische, fasische en reflexactivering van de bekkenbodemspieren: na vijf minuten rust wordt de tonische EMG-activering geregistreerd van alle EMG-kanalen gedurende een minuut, terwijl vrouwen wordt geïnstrueerd hun bekkenbodemspieren zo veel mogelijk te ontspannen. geregistreerd gedurende drie proeven van maximale inspanning bekkenbodemspieren. Vervolgens zullen vrouwen worden geïnstrueerd over een neerwaartse beweging (Valsalva), waarbij ze hun middenrif- en buikspieren zullen gebruiken om een ​​verhoging van de intra-abdominale druk op te wekken. EMG-gegevens worden geregistreerd vanaf één seconde voordat het commando om in te ademen wordt gegeven en tot 20 seconden nadat het commando om te ademen wordt gegeven; er zullen drie afzonderlijke proeven worden uitgevoerd. Er wordt een rust van twee minuten gegeven tussen proeven en taken om het effect van vermoeidheid, activering veroorzaakt door de taken en/of vasovagale symptomen te minimaliseren. Ruwe EMG-gegevens worden afgevlakt (volledige golf gelijkgericht en laagdoorlaat gefilterd met behulp van een 4e orde dual-pass Butterworth-filter met 3dB cut-off van 5Hz) voordat EMG-amplitudes worden bepaald. Voor tonische activering en activering tijdens de Valsalva wordt de gemiddelde afgevlakte EMG-amplitude berekend over de lengte waarover de taak wordt volgehouden. Voor vrijwillige activering blijft de piek afgevlakte EMG-amplitude behouden.
6. Corticomotorische prikkelbaarheid van de projecties naar de bekkenbodemspieren - Een Magstim® 200-systeem gekoppeld aan een dubbele kegelspoel (lussen van 96 mm, P/N 9902) zal worden gebruikt om de corticospinale projecties naar bekkenbodemspieren te sonderen met behulp van transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Deelnemers krijgen een Waveguard TMS-compatibele dop (ANT North America Inc, WI 53719) en de vertexlocatie wordt gemarkeerd op de kruising tussen de sagittale en coronale doorsnijdingen van het hoofd. Er wordt een extra EMG-kanaal toegevoegd aan de andere die al zijn geïnstrumenteerd; een DE 2.1-elektrode wordt over de tibialis anterieure spier aan de rechterkant geplaatst. Met de spoel op een punt 2 cm ventraal van de vertex, wordt de magnetische stimulatie-intensiteit systematisch verhoogd totdat EP-leden (50 µv) op betrouwbare wijze worden opgeroepen vanuit de tibialis anterior-spier. De rustmotordrempel (rMT) wordt bepaald met behulp van een softwaretool (Motor Threshold Assessment Tool 2.0) die een snelle en betrouwbare schatting mogelijk maakt met 14 tot 17 stimulaties. Na bepaling van de rMT worden 12-20 MEP's opgenomen met deelnemers in rust en met een intensiteit gelijk aan 1,3 rMT. De intensiteit wordt ingesteld op 100% maximale stimulatoroutput in gevallen waarin de 1,3 rMT groter is dan 90% maximale stimulatoroutput. Vervolgens wordt de corticale stille periode (cSP) beoordeeld door de deelnemers te vragen 5-10 gematigde samentrekkingen van hun bekkenbodemspieren uit te voeren terwijl de TMS-puls tijdens de samentrekking met dezelfde intensiteit (1,3 rMT) wordt afgegeven als hierboven. Tijdens deze samentrekking. Hiermee is het pre-interventie assessment afgerond.

Nadat de initiële beoordeling is voltooid, met behulp van verborgen toewijzing, zullen vrouwen worden gerandomiseerd om ofwel het LLLT-protocol of een schijnprotocol te ontvangen, gedurende een interventieperiode van twaalf weken met behulp van een permuted block computer-gegenereerd randomisatieschema (blokgrootte 4) gestratificeerd per aandoening (PVD versus PVD+VAG). De deelnemer, de protocolfunctionaris, de fysiotherapeuten die de behandeling uitvoeren en de PI blijven tijdens de behandelingen en het vervolgonderzoek blind voor de groepsopdracht van de deelnemers.

Het interventieprotocol zal bestaan ​​uit 15 sessies gedurende een periode van 12 weken, toegepast door twee ervaren bekkenbodemfysiotherapeuten (>5 jaar) die een gespecialiseerde training hebben gevolgd over de toepassing van LLLT met behulp van het Bioflex Laser-systeem. Het interventieprotocol is ontwikkeld in samenwerking met de klinisch directeur van Meditech International Rehabilitation Centers, die ook wetenschappelijk adviseur is van BioFlexTM Laser. Elke behandeling duurt ongeveer 45 minuten en wordt ingepland wanneer het de deelnemer uitkomt. Tijdens de behandelingsperiode van 12 weken doorloopt elke deelnemer in zijn eigen tempo 5 stadia van behandelingsparameters. De schijngroep volgt dezelfde behandelingsstappen, maar de output van de laser zal een subklinische intensiteit van 1% vermogen hebben. Alle stappen omvatten eerst laserarrays (rood en infrarood licht) die worden aangebracht op de huid die over de sacrale wervelkolom ligt in zowel een horizontale als schuine plaatsing bilateraal en de lasersonde wordt aangebracht over de basis van de wervelkolom (rood en infrarood licht). Vervolgens wordt de array aangebracht op het oppervlak van het perineum (rood en infrarood licht), gevolgd door rood licht dat door de sonde wordt afgegeven op specifieke plaatsen langs het perineum, inclusief de vulvaire vestibule. Ten slotte zal infrarood licht worden toegepast met behulp van de sonde die op de huid wordt aangebracht die over de takken van de nervus pudendus ligt. Vrouwen doorlopen behandelingsfasen waarbij in elke fase dezelfde array-posities en sondeplaatsing worden gebruikt, maar de lichtdosering wordt verhoogd volgens het BioFlex-protocol. De laserarrays en sondes worden beschermd met een plastic hoes van polyethyleen met lage dichtheid die voldoet aan de voorschriften van de Food and Drug Administration (FDA) en het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services (USDA). Elke hoes wordt na eenmalig gebruik weggegooid. Tijdens elke beoordeling wordt een op mindfulness gebaseerde meditatie aangeboden via een hoofdtelefoon met ruisonderdrukking die is aangesloten op een pc die een audio-cd afspeelt. Om ervoor te zorgen dat de fysiotherapeuten die de behandeling geven, blind blijven voor de geleverde behandeling, zijn de echte en schijnprotocollen (A en B) ingevoerd in het Bioflex Laser-systeem door de leverancier en geverifieerd door een fysiotherapeut die niet bij het onderzoek betrokken is. zorg ervoor dat ze correct zijn. Op deze manier weet geen van de onderzoekers welk protocol (A of B) de echte behandeling is, en tijdens de behandeling worden zwarte handdoeken gebruikt om de arrays te bedekken, zodat eventuele verschillen in lichtintensiteit niet zichtbaar zijn.

Drie weken na aanvang van de interventie herhalen vrouwen de vijf online vragenlijsten, de tampontest, PPT-test, TS-test, evenals de vragenlijsten Global Perception of Improvement en Global tevredenheid met behandeling, rapporterend aan een onderzoeksassistent die blind blijft voor behandelopdracht. Na de laatste behandelingssessie (12 weken) herhalen vrouwen deze online vragenlijsten, evenals de tampontest, PPT-test, TS-test, tonische en vrijwillige activering, anticiperende en gedragsreacties, en het TMS-protocol, afgenomen door dezelfde , geblindeerde fysiotherapeut die de eerste beoordeling uitvoerde.

Nadat alle vervolgbezoeken zijn voltooid, zullen vrouwen en de onderzoeksassistenten leren of ze de echte of schijn-LLLT-therapie hebben gekregen, en degenen die schijntherapie hebben gekregen, zullen worden uitgenodigd om met de echte interventie te beginnen. Als vervolgfinanciering beschikbaar komt, zullen alle vrouwen 12 weken na de initiële therapie opnieuw worden geëvalueerd op alle uitkomsten.

Alle uitkomsten worden eerst getest op normaliteit met behulp van de Shapiro-Wilks-test. Als alle uitkomsten normaal verdeeld zijn, worden ze vergeleken tussen de ANOVA-modellen met herhaalde metingen (RM). De globale perceptie van verbetering zal worden vergeleken tussen groep (interventie versus controle) en tijd (3 weken na het begin van de interventie, 12 weken na het begin van de interventie, 12 weken na het voltooien van de interventie indien beschikbaar) met behulp van een drieweg RM ANOVA en inclusief voorwaarde (PVD, PVD+VAG) als een genest effect. De andere uitkomsten zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van drieweg RM ANOVA's, inclusief groep (interventie, controle) en tijd (pre-interventie, post-interventie, 12 weken later indien beschikbaar) als belangrijkste effecten, en inclusief conditie (PVD, PVD+ VAG) als genest effect. Alfa=0,05 wordt gebruikt voor alle tests en effectgroottes worden berekend op basis van groepsgemiddelden en standaarddeviaties. Percentages therapietrouw worden geregistreerd en intent-to-treat-analyses worden gepland voor deelnemers die afhaken of verloren zijn voor follow-up. Voor uitkomsten die niet normaal verdeeld zijn, zullen waar mogelijk equivalente niet-parametrische toetsen worden gebruikt.

De steekproefomvang is gebaseerd op de enige pilotstudie die het therapeutische effect van LLLT op vrouwen met PVD testte. Deze studie rapporteerde een significant, positief effect op pijn gemeld tijdens pogingen tot geslachtsgemeenschap bij vrouwen met PVD (n=18) die werden behandeld met LLLT in vergelijking met controles (n=16) die sham LLLT kregen. Ze ontdekten dat deelnemers die de behandeling kregen, meer kans hadden dan controles om significante of volledige verbetering van hun pijn te rapporteren (p=0,042) op verbale rapportage bij follow-up, een schaal vergelijkbaar met de "Global Perception of Improvement"-schaal zoals beschreven in dit voorstel. Met behulp van dit resultaat suggereerde een post-hoc poweranalyse (Minitab, V. 18) dat een steekproefomvang van 16 per groep voldoende zal zijn om een ​​significant verschil in behandelingsresultaten te zien tussen vrouwen die de LLLT-interventie krijgen en degenen die de schijnbehandeling krijgen. interventie. De resultaten van de pilootstudie toonden geen significant behandelingseffect aan in een van hun objectieve parameters. Post-hoc poweranalyse (MinitabTM v. 18) schat bijvoorbeeld dat 154 deelnemers per groep nodig zouden zijn om een ​​verschil tussen behandeling en controle te detecteren met behulp van de tampontest als primaire uitkomst. Aangezien de hier voorgestelde LLLT-interventie veel uitgebreider is dan die gebruikt in de enige pilotstudie die tot nu toe is gepubliceerd, kan er een groter effect zijn verbonden aan het voorgestelde protocol in vergelijking met het effect dat is waargenomen in de gepubliceerde pilotstudie.