En studie av Gilteritinib (ASP2215) kombinert med kjemoterapi hos barn, ungdom og unge voksne med FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT3)/intern tandemduplikasjon (ITD) Positivt residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonen er ≥ 6 måneder og < 21 år* på tidspunktet for undertegning av informert samtykke og/eller samtykke, avhengig av hva som er aktuelt.

  • *For fase 2: Påmelding av forsøkspersoner fra 6 måneder til under 1 år og 1 år til mindre enn 2 år vil være avhengig av etablering av anbefalt fase 2-dose (RP2D) i de respektive aldersgruppene under fase 1.

• Personen har en diagnose akutt myeloid leukemi (AML) i henhold til The French-American-British (FAB) klassifisering med ≥ 5 % blaster i benmargen, med eller uten ekstramedullær sykdom (unntatt personer med aktiv sentralnervesystem [CNS] leukemi ).

  • I fase 1-delen av studien må forsøkspersonen være i første eller større tilbakefall eller refraktær overfor induksjonsterapi med ikke mer enn 1 forsøk på remisjonsinduksjon (opptil 2 induksjonssykluser).
  • For fase 2-delen av studien må forsøkspersonen være i refraktær for eller ved det første hematologiske tilbakefallet etter førstelinjebehandling med remisjonsinduksjon av AML (opptil 2 induksjonssykluser).

• Forsøkspersonen har kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før han begynte i denne studien.

  • Myelosuppressiv kjemoterapi:

    • For forsøksperson som får tilbakefall mens de mottar cellegift, må det ha gått minst 21 dager siden fullført cellegiftbehandling og før screening, med mindre forsøkspersonen har kommet seg tidligere enn 21 dager.

    • Cytoreduksjon med følgende kan initieres og fortsette i opptil 24 timer før start av systemisk protokollbehandling (syklus 1 dag -1).

      • hydroksyurea,
      • lavdose cytarabin (100 mg/m^2 per dose én gang daglig i 5 dager) eller
      • andre lavdose-/vedlikeholdsbehandlinger i henhold til lokal praksis på stedet.
    • Person som har mottatt andre FLT3-hemmere (f.eks. lestaurtinib, sorafenib, etc) er kvalifisert for denne studien.
  • Hematopoetiske vekstfaktorer: minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med en vekstfaktor og før screening.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med et biologisk middel og før screening. For midler som har kjente bivirkninger (AE) som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at AEer oppstår.

  • Røntgenbehandling (XRT):

    • 14 dager må ha gått for lokal palliativ XRT for CNS-kloromer og før screening; ingen utvaskingsperiode er nødvendig for andre kloromas;
    • Før screening må det ha gått 90 dager dersom forsøkspersonen tidligere har hatt en traumatisk hjerneskade eller har fått kraniospinal XRT.
• For forsøksperson som gjennomgår hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), må det ha gått minst 90 dager siden HSCT, og forsøkspersonen må ikke ha aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD).
• Personen har Karnofsky-score ≥ 50 (hvis forsøkspersonen er ≥ 16 år) eller Lansky-score på ≥ 50 (hvis forsøkspersonen er < 16 år). En skåre < 50 er akseptabel hvis relatert til pasientens leukemi.

• Forsøkspersonen må oppfylle følgende kriterier som angitt på de kliniske laboratorietester.

  • Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) for alder
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN for alder
  • Estimert glomerulær filtrasjonshastighet på > 60 ml/min/1,73 m^2.

• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid og minst 1 av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  • WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen gjennom hele behandlingsperioden og i minst 180 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
• Kvinnelig forsøksperson må samtykke i å ikke amme fra og med screening, og gjennom hele studieperioden og i 60 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
• Kvinnelig forsøksperson må ikke donere egg fra screening og gjennom hele studien, og i 180 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
• En mannlig forsøksperson med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
• En mannlig forsøksperson må ikke donere sæd i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager etter den endelige studiemedikamentadministrasjonen.
• Mannlig forsøksperson med en(e) gravid eller ammende partner(er) må godta å forbli avholdende eller bruke kondom under svangerskapet eller tiden partneren ammer gjennom hele studieperioden og i 180 dager etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.
• Forsøkspersonen og forsøkspersonens foreldre eller verge samtykker i å ikke delta i en annen intervensjonsstudie mens de er på behandling.
• Levende vaksiner - Minst 6 uker må ha gått siden administrering av siste dose av en levende vaksine og før oppstart av studiebehandling (syklus 1, dag -1)
• Fase 1: Forsøkspersonen er positiv for FLT3 (ITD og/eller tyrosinkinasedomene [TKD]) mutasjon i benmarg eller blod som bestemt av den lokale institusjonen.
• Fase 2: Forsøkspersonen er positiv for FLT3 (ITD)-mutasjonen i benmarg eller blod som bestemt av den lokale institusjonen.

Ekskluderingskriterier:

• Personen har aktiv CNS-leukemi.

• Personen har ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

  • Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom eller en historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de Pointes (TdP)); enhver historie med arytmi vil bli diskutert med sponsor før forsøkspersonen går inn i studien
  • Forlenget Fridericia's Correction Formula (QTcF) intervall på pre-entry elektrokardiogram (EKG) (≥ 450 ms)
  • Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis forsøkspersonen for øyeblikket har en pacemaker)
  • Hjertefrekvens < 50 slag/minutt på pre-entry EKG
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Komplett venstre grenblokk
• Personen har systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling. Personen må være ute av trykk og ha negative blodkulturer i 48 timer.
• Forsøkspersonen mottar eller planlegger å motta samtidig kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi som ikke er spesifisert i protokollen.
• Personen har aktiv klinisk signifikant GVHD eller er på behandling med immunsuppressive legemidler for behandling av aktiv GVHD, med unntak av forsøkspersoner som blir avvent fra systemiske kortikosteroider der pasienten får ≤ 0,5 mg/kg prednison (eller tilsvarende) daglig dose for tidligere GVHD . Pasienten har fått kalsineurinhemmere innen 4 uker før screening, med mindre brukt som GVHD-profylakse.
• Personen har andre aktive ondartede svulster enn AML.
• Subjektet har en betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere fagets sikkerhet eller compliance; forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.
• Personen har hypokalemi og/eller hypomagnesemi ved screening (definert som verdier under institusjonell nedre normalgrense [LLN]). Refylling av kalium- og magnesiumnivåer i screeningsperioden er tillatt.
• Pasienten krever behandling med samtidig legemidler som er sterke induktorer av cytokrom P450 (CYP)3A/P-glykoprotein (P-gp).
• Personen er kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus.

• Personen har aktiv hepatitt B eller C, eller annen aktiv leversykdom.

  • Personer med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller påvisbart hepatitt B-DNA er ikke kvalifisert.
  • Personer med negativ HBsAg, positivt hepatitt B-kjerneantistoff og negativt hepatitt B-overflateantistoff vil være kvalifisert dersom hepatitt B-DNA ikke kan påvises.
  • Personer med antistoffer mot hepatitt C-virus vil være kvalifisert dersom hepatitt C-RNA ikke kan påvises.
• Pasienten må vente i minst 5 halveringstider etter avsluttet behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel og før oppstart med gilteritinib.
• Personen har en kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor gilteritinib, cytarabin, fludarabin, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller noen av komponentene i formuleringen som brukes.