Un estudio de gilteritinib (ASP2215) combinado con quimioterapia en niños, adolescentes y adultos jóvenes con tirosina quinasa 3 similar a FMS (FLT3)/duplicación interna en tándem (ITD) positiva recidivante o resistente al tratamiento con leucemia mieloide aguda (LMA)

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene ≥ 6 meses y < 21 años de edad* en el momento de firmar el consentimiento informado y/o el asentimiento, según corresponda.

  • *Para la fase 2: la inscripción de sujetos de 6 meses a menos de 1 año y de 1 año a menos de 2 años dependerá del establecimiento de la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) en los respectivos grupos de edad durante la fase 1.

• El sujeto tiene un diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) con ≥ 5 % de blastos en la médula ósea, con o sin enfermedad extramedular (excepto sujetos con leucemia activa del sistema nervioso central [SNC] ).

  • En la parte de la fase 1 del estudio, el sujeto debe estar en primera o mayor recaída o refractario a la terapia de inducción con no más de 1 intento de inducción a la remisión (hasta 2 ciclos de inducción).
  • Para la parte de la fase 2 del estudio, el sujeto debe ser refractario o estar en la primera recaída hematológica después de la terapia de AML de inducción de remisión de primera línea (hasta 2 ciclos de inducción).

• El sujeto se ha recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  • Quimioterapia mielosupresora:

    • Para el sujeto que recaiga mientras recibe terapia citotóxica, deben haber transcurrido al menos 21 días desde la finalización de la terapia citotóxica y antes de la selección, a menos que el sujeto se haya recuperado antes de los 21 días.

    • La citorreducción con lo siguiente puede iniciarse y continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo sistémico (ciclo 1 día -1).

      • hidroxiurea,
      • citarabina en dosis bajas (100 mg/m^2 por dosis una vez al día durante 5 días) o
      • otras terapias de mantenimiento/dosis bajas según la práctica local.
    • El sujeto que haya recibido otros inhibidores de FLT3 (por ejemplo, lestaurtinib, sorafenib, etc.) es elegible para este estudio.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento y antes de la selección.
  • Biológico (agente antineoplásico): deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico y antes de la selección. Para los agentes que tienen eventos adversos (AA) conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los AA.

  • Tratamiento de rayos X (XRT):

    • deben haber transcurrido 14 días para la XRT paliativa local para cloromas del SNC y antes de la selección; no es necesario un período de lavado para otros cloromas;
    • Antes de la selección, deben haber transcurrido 90 días si el sujeto ha tenido una lesión cerebral traumática previa o ha recibido XRT craneoespinal.
• Para el sujeto que se somete a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), deben haber transcurrido al menos 90 días desde el HSCT y el sujeto no debe tener una enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH).
• El sujeto tiene una puntuación de Karnofsky ≥ 50 (si el sujeto tiene ≥ 16 años) o una puntuación de Lansky ≥ 50 (si el sujeto tiene < 16 años). Una puntuación < 50 es aceptable si está relacionada con la leucemia del sujeto.

• El sujeto debe cumplir con los siguientes criterios como se indica en las pruebas de laboratorio clínico.

  • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (LSN) para la edad
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN para la edad
  • Tasa de filtración glomerular estimada > 60 ml/min/1,73 m ^ 2.

• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante todo el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 60 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el estudio, y durante los 180 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• Un sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la administración final del fármaco del estudio.
• Un sujeto masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) debe(n) aceptar permanecer en abstinencia o usar un condón durante la duración del embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período del estudio y durante los 180 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto y los padres o tutores legales del sujeto aceptan no participar en otro estudio de intervención mientras esté en tratamiento.
• Vacunas vivas - Deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde la administración de la última dosis de una vacuna viva y antes del inicio del tratamiento del estudio (ciclo 1, día -1)
• Fase 1: el sujeto es positivo para la mutación FLT3 (ITD y/o dominio de tirosina quinasa [TKD]) en la médula ósea o en la sangre según lo determine la institución local.
• Fase 2: el sujeto es positivo para la mutación FLT3 (ITD) en la médula ósea o en la sangre según lo determine la institución local.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene leucemia del SNC activa.

• El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular significativa o no controlada, que incluye:

  • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado o cualquier antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes (TdP)); cualquier historial de arritmia se discutirá con el patrocinador antes de la entrada del sujeto en el estudio
  • Intervalo prolongado de la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) previo a la entrada (≥ 450 ms)
  • Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el sujeto actualmente tiene un marcapasos)
  • Frecuencia cardíaca < 50 latidos/minuto en el ECG previo al ingreso
  • Hipertensión no controlada
  • Bloqueo completo de rama izquierda
• El sujeto tiene una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que muestra signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El sujeto debe estar sin presión y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
• El sujeto está recibiendo o planea recibir quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes distintas a las especificadas en el protocolo.
• El sujeto tiene una EICH activa clínicamente significativa o está en tratamiento con fármacos inmunosupresores para el tratamiento de la EICH activa, con la excepción de los sujetos a los que se les desconectan los corticosteroides sistémicos en los que el sujeto recibe una dosis diaria de ≤ 0,5 mg/kg de prednisona (o equivalente) para la EICH anterior. . El sujeto ha recibido inhibidores de calcineurina dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, a menos que se usen como profilaxis de GVHD.
• El sujeto tiene tumores malignos activos distintos de AML.
• El sujeto tiene cualquier enfermedad concurrente significativa, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social que podría comprometer la seguridad o el cumplimiento del sujeto; interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• El sujeto tiene hipopotasemia y/o hipomagnesemia en la selección (definida como valores por debajo del límite inferior normal institucional [LLN]). Se permite la reposición de los niveles de potasio y magnesio durante el período de selección.
• El sujeto requiere tratamiento con fármacos concomitantes que son inductores potentes de la glicoproteína 3A/P del citocromo P450 (CYP) (P-gp).
• Se sabe que el sujeto tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

• El sujeto tiene hepatitis B o C activa u otro trastorno hepático activo.

  • Los sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o ADN de hepatitis B detectable no son elegibles.
  • Los sujetos con HBsAg negativo, anticuerpo central de hepatitis B positivo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo serán elegibles si el ADN de la hepatitis B es indetectable.
  • Los sujetos con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C serán elegibles si el ARN de la hepatitis C es indetectable.
• El sujeto debe esperar al menos 5 vidas medias después de suspender la terapia con cualquier agente en investigación y antes de comenzar con gilteritinib.
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a gilteritinib, citarabina, fludarabina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o cualquier componente de la formulación utilizada.