Une étude sur le giltéritinib (ASP2215) associé à une chimiothérapie chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes atteints de tyrosine kinase 3 (FLT3) de type FMS/duplication interne en tandem (ITD) positive en rechute ou réfractaire à la leucémie myéloïde aiguë (LAM)

Critère d'intégration:

• Le sujet est âgé de ≥ 6 mois et < 21 ans* au moment de la signature du consentement éclairé et/ou de l'assentiment, selon le cas.

  • *Pour la phase 2 : Le recrutement des sujets de 6 mois à moins de 1 an et de 1 an à moins de 2 ans dépendra de l'établissement de la dose recommandée de phase 2 (RP2D) dans les tranches d'âge respectives au cours de la phase 1.

• Le sujet a un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon la classification franco-américaine-britannique (FAB) avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse, avec ou sans maladie extramédullaire (sauf les sujets atteints de leucémie active du système nerveux central [SNC] ).

  • Dans la phase 1 de l'étude, le sujet doit être en première rechute ou plus ou réfractaire au traitement d'induction avec pas plus d'une tentative d'induction de rémission (jusqu'à 2 cycles d'induction).
  • Pour la phase 2 de l'étude, le sujet doit être réfractaire à ou à la première rechute hématologique après le traitement de première intention de la rémission par induction de la LMA (jusqu'à 2 cycles d'induction).

• Le sujet s'est complètement remis des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.

  • Chimiothérapie myélosuppressive :

    • Pour le sujet qui rechute alors qu'il reçoit un traitement cytotoxique, au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique et avant le dépistage, à moins que le sujet ne se soit rétabli avant 21 jours.

    • La cytoréduction avec les éléments suivants peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du protocole de traitement systémique (cycle 1 jour -1).

      • hydroxyurée,
      • cytarabine à faible dose (100 mg/m^2 par dose une fois par jour pendant 5 jours) ou
      • d'autres thérapies à faible dose/d'entretien selon la pratique locale du site.
    • Le sujet qui a reçu d'autres inhibiteurs de FLT3 (par exemple, lestaurtinib, sorafenib, etc.) est éligible pour cette étude.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance et avant le dépistage.
  • Biologique (agent antinéoplasique) : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique et avant le dépistage. Pour les agents qui ont des événements indésirables (EI) connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire.

  • Traitement aux rayons X (XRT):

    • 14 jours doivent s'être écoulés pour la XRT palliative locale pour les chloromes du SNC et avant le dépistage ; aucune période de lessivage n'est nécessaire pour les autres chloromes ;
    • Avant le dépistage, 90 jours doivent s'être écoulés si le sujet a déjà subi une lésion cérébrale traumatique ou a reçu une XRT craniospinale.
• Pour le sujet subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis la HSCT et le sujet ne doit pas avoir de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD).
• Le sujet a un score de Karnofsky ≥ 50 (si le sujet est âgé de ≥ 16 ans) ou un score de Lansky ≥ 50 (si le sujet est âgé de < 16 ans). Un score < 50 est acceptable s'il est lié à la leucémie du sujet.

• Le sujet doit répondre aux critères suivants, comme indiqué sur les tests de laboratoire clinique.

  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) sériques ≤ 3,0 x limite supérieure normale (LSN) pour l'âge
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge
  • Débit de filtration glomérulaire estimé > 60 ml/min/1,73 m^2.

• Un sujet féminin est éligible pour participer s'il n'est pas enceinte et si au moins 1 des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs tout au long de la période de traitement et pendant au moins 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage, et tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet féminin ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de l'étude, et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Un sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Un sujet masculin ne doit pas donner de sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le sujet masculin avec une ou plusieurs partenaires enceintes ou allaitantes doit accepter de rester abstinent ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse ou de la période pendant laquelle la partenaire allaite pendant toute la période d'étude et pendant 180 jours après l'administration finale du médicament à l'étude.
• Le ou les parents ou le tuteur légal du sujet et du sujet acceptent de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement.
• Vaccins vivants - Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis l'administration de la dernière dose d'un vaccin vivant et avant le début du traitement à l'étude (cycle 1, jour -1)
• Phase 1 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 (ITD et/ou domaine tyrosine kinase [TKD]) dans la moelle osseuse ou le sang, tel que déterminé par l'institution locale.
• Phase 2 : Le sujet est positif pour la mutation FLT3 (ITD) dans la moelle osseuse ou le sang, tel que déterminé par l'institution locale.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a une leucémie active du SNC.

• Le sujet a une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

  • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté ou tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes (TdP) ); tout antécédent d'arythmie sera discuté avec le promoteur avant l'entrée du sujet dans l'étude
  • Intervalle prolongé de la formule de correction de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) pré-entrée (≥ 450 ms)
  • Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le sujet porte actuellement un stimulateur cardiaque)
  • Fréquence cardiaque < 50 battements/minute sur l'ECG pré-entrée
  • Hypertension non contrôlée
  • Bloc de branche gauche complet
• - Le sujet a une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré les antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le sujet doit être hors pression et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.
• - Le sujet reçoit ou prévoit de recevoir une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie concomitante autre que celle spécifiée dans le protocole.
• Le sujet a une GVHD active cliniquement significative ou est sous traitement avec des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement de la GVHD active, à l'exception des sujets sevrés des corticostéroïdes systémiques où le sujet reçoit ≤ 0,5 mg/kg de prednisone (ou équivalent) dose quotidienne pour la GVHD antérieure . Le sujet a reçu des inhibiteurs de la calcineurine dans les 4 semaines précédant le dépistage, à moins qu'ils ne soient utilisés comme prophylaxie de la GVHD.
• Le sujet a des tumeurs malignes actives autres que la LAM.
• Le sujet a une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité ou la conformité du sujet ; interférer avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Le sujet présente une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie au moment du dépistage (définies comme des valeurs inférieures à la limite inférieure institutionnelle de la normale [LLN]). La réplétion des niveaux de potassium et de magnésium pendant la période de dépistage est autorisée.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A/P-glycoprotéine (P-gp).
• Le sujet est connu pour avoir une infection par le virus de l'immunodéficience humaine.

• Le sujet a une hépatite B ou C active, ou un autre trouble hépatique actif.

  • Les sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg) ou un ADN détectable de l'hépatite B ne sont pas éligibles.
  • Les sujets avec HBsAg négatif, anticorps de base de l'hépatite B positif et anticorps de surface de l'hépatite B négatif seront éligibles si l'ADN de l'hépatite B est indétectable.
  • Les sujets ayant des anticorps contre le virus de l'hépatite C seront éligibles si l'ARN de l'hépatite C est indétectable.
• Le sujet doit attendre au moins 5 demi-vies après l'arrêt du traitement avec tout agent expérimental et avant de commencer le giltéritinib.
• Le sujet a une hypersensibilité connue ou suspectée au giltéritinib, à la cytarabine, à la fludarabine, au facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou à l'un des composants de la formulation utilisée.