En studie av Gilteritinib (ASP2215) kombinerat med kemoterapi hos barn, ungdomar och unga vuxna med FMS-liknande tyrosinkinas 3 (FLT3)/intern tandemduplikation (ITD) Positivt återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi (AML)

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen är ≥ 6 månader och < 21 år* vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke och/eller samtycke, beroende på vad som är tillämpligt.

  • *För fas 2: Inskrivning av försökspersoner från 6 månader till mindre än 1 år och 1 år till mindre än 2 år kommer att vara beroende av fastställandet av rekommenderad fas 2-dos (RP2D) i respektive åldersgrupper under fas 1.

• Personen har diagnosen akut myeloid leukemi (AML) enligt den fransk-amerikanska-brittiska (FAB) klassificeringen med ≥ 5 % blaster i benmärgen, med eller utan extramedullär sjukdom (förutom patienter med aktiv leukemi i centrala nervsystemet [CNS] ).

  • I fas 1-delen av studien måste försökspersonen vara i ett första eller större återfall eller vara motståndskraftig mot induktionsterapi med högst 1 försök till remissionsinduktion (upp till 2 induktionscykler).
  • För fas 2-delen av studien måste försökspersonen vara i refraktär för eller vid det första hematologiska återfallet efter första linjens remissionsinduktionsbehandling med AML (upp till 2 induktionscykler).

• Försökspersonen har helt återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan han påbörjade denna studie.

  • Myelosuppressiv kemoterapi:

    • För försöksperson som får återfall medan den får cellgiftsbehandling måste minst 21 dagar ha förflutit efter avslutad cellgiftsbehandling och före screening, såvida inte patienten har återhämtat sig tidigare än 21 dagar.

    • Cytoreduktion med följande kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar före start av systemisk protokollbehandling (cykel 1 dag -1).

      • hydroxiurea,
      • låg dos cytarabin (100 mg/m^2 per dos en gång dagligen i 5 dagar) eller
      • andra lågdos-/underhållsterapier enligt lokal praxis.
    • Försöksperson som har fått andra FLT3-hämmare (t.ex. lestaurtinib, sorafenib, etc) är berättigad till denna studie.
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor och före screening.
  • Biologiskt (antineoplastiskt medel): minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med ett biologiskt medel och före screening. För läkemedel som har kända biverkningar (AE) som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa.

  • Röntgenbehandling (XRT):

    • 14 dagar måste ha förflutit för lokal palliativ XRT för CNS-klorom och före screening; ingen tvättperiod är nödvändig för andra klorom;
    • Före screening måste 90 dagar ha förflutit om patienten tidigare haft en traumatisk hjärnskada eller har fått kraniospinal XRT.
• För försöksperson som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) måste minst 90 dagar ha förflutit sedan HSCT och försökspersonen får inte ha aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD).
• Försökspersonen har Karnofsky-poäng ≥ 50 (om försökspersonen är ≥ 16 år) eller Lansky-poäng på ≥ 50 (om försökspersonen är < 16 år). Ett poängvärde < 50 är acceptabelt om det är relaterat till patientens leukemi.

• Försökspersonen måste uppfylla följande kriterier som anges på de kliniska laboratorietesterna.

  • Serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x övre normalgräns (ULN) för ålder
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN för ålder
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet på > 60 ml/min/1,73 m^2.

• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  • WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under hela behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Kvinnlig försöksperson måste gå med på att inte amma från och med screening och under hela studieperioden och i 60 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg från och med screening och under hela studien och under 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• En manlig försöksperson med kvinnliga partner(ar) i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• En manlig försöksperson får inte donera spermier under behandlingsperioden och under minst 120 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Manliga försökspersoner med en eller flera gravida eller ammande partner måste gå med på att förbli abstinenta eller använda kondom under hela graviditeten eller den tid partnern ammar under hela studieperioden och i 180 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Försöksperson och försökspersons förälder eller vårdnadshavare samtycker till att inte delta i en annan interventionsstudie under behandling.
• Levande vaccin - Minst 6 veckor måste ha förflutit sedan administreringen av den sista dosen av ett levande vaccin och innan studiebehandlingen påbörjas (cykel 1, dag -1)
• Fas 1: Försökspersonen är positiv för FLT3-mutation (ITD och/eller tyrosinkinasdomän [TKD]) i benmärg eller blod enligt bestämningen av den lokala institutionen.
• Fas 2: Försökspersonen är positiv för FLT3-mutationen (ITD) i benmärg eller blod enligt bestämningen av den lokala institutionen.

Exklusions kriterier:

• Personen har aktiv CNS-leukemi.

• Försökspersonen har okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

  • Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom eller någon historia av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de Pointes (TdP)); eventuell historia av arytmi kommer att diskuteras med sponsorn innan försökspersonen går in i studien
  • Förlängt Fridericias korrigeringsformel (QTcF) intervall på EKG (≥ 450 ms)
  • Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om försökspersonen för närvarande har en pacemaker)
  • Puls < 50 slag/minut på pre-entry EKG
  • Okontrollerad hypertoni
  • Komplett vänster grenblock
• Patienten har systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika eller annan behandling. Försökspersonen måste vara ur pressor och ha negativa blododlingar i 48 timmar.
• Försökspersonen får eller planerar att få samtidig kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi på annat sätt än vad som anges i protokollet.
• Personen har aktiv kliniskt signifikant GVHD eller är på behandling med immunsuppressiva läkemedel för behandling av aktiv GVHD, med undantag för försökspersoner som avvänjs från systemiska kortikosteroider där patienten får ≤ 0,5 mg/kg prednison (eller motsvarande) daglig dos för tidigare GVHD . Personen har fått kalcineurinhämmare inom 4 veckor före screening, såvida de inte används som GVHD-profylax.
• Personen har aktiva maligna tumörer andra än AML.
• Försökspersonen har någon betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientens säkerhet eller följsamhet; störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.
• Personen har hypokalemi och/eller hypomagnesemi vid screening (definierad som värden under institutionell nedre gräns för normal [LLN]). Det är tillåtet att fylla på kalium- och magnesiumnivåerna under screeningsperioden.
• Personen kräver behandling med samtidiga läkemedel som är starka inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A/P-glykoprotein (P-gp).
• Det är känt att patienten har infektion med humant immunbristvirus.

• Personen har aktiv hepatit B eller C, eller annan aktiv leversjukdom.

  • Försökspersoner med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller detekterbart hepatit B-DNA är inte berättigade.
  • Försökspersoner med negativ HBsAg, positiv hepatit B-kärnantikropp och negativ hepatit B-ytaantikropp kommer att vara berättigade om hepatit B-DNA inte går att upptäcka.
  • Försökspersoner med antikroppar mot hepatit C-virus kommer att vara berättigade om hepatit C-RNA inte kan detekteras.
• Patienten måste vänta i minst 5 halveringstider efter avslutad behandling med något prövningsmedel och innan gilteritinib påbörjas.
• Personen har en känd eller misstänkt överkänslighet mot gilteritinib, cytarabin, fludarabin, granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) eller någon av komponenterna i den använda formuleringen.