Tutkimus gilteritinibistä (ASP2215) yhdistettynä kemoterapiaan lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT3)/sisäinen tandemdublikaatio (ITD) positiivinen uusiutunut tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava on ≥ 6 kuukauden ikäinen ja < 21-vuotias* allekirjoitushetkellä tietoisen suostumuksen ja/tai suostumuksen, tapauksen mukaan.

  • *Vaihe 2: Tutkittavien ottaminen mukaan 6 kuukaudesta alle 1 vuoteen ja 1 vuoden ikäisistä alle 2 vuoteen riippuu suositellun faasin 2 annoksen (RP2D) määrittämisestä vastaavissa ikäryhmissä vaiheen 1 aikana.

• Koehenkilöllä on diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML) ranskalais-amerikkalais-brittiläisen (FAB) luokituksen mukaan, ≥ 5 % blasteja luuytimessä, ekstramedullaarisen sairauden kanssa tai ilman (paitsi henkilöt, joilla on aktiivinen keskushermoston [CNS] leukemia ).

  • Tutkimuksen 1. vaiheen osassa koehenkilön on oltava ensimmäisessä tai suuremmassa relapsissa tai induktioterapiassa resistentti, eikä hän saa tehdä enempää kuin 1 remission induktioyritys (enintään 2 induktiosykliä).
  • Tutkimuksen 2. vaiheen osassa koehenkilön on oltava refraktiivinen ensimmäiselle hematologiselle relapsille tai ensimmäisen linjan remissioinduktio AML-hoidon jälkeen (enintään 2 induktiosykliä).

• Koehenkilö on täysin toipunut aiempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia:

    • Potilaalla, joka uusiutuu sytotoksisen hoidon aikana, vähintään 21 päivää on kulunut sytotoksisen hoidon päättymisestä ja ennen seulontaa, ellei kohde ole toipunut aikaisemmin kuin 21 päivää.

    • Sytoreduktio seuraavilla tavoilla voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen systeemisen protokollahoidon aloittamista (sykli 1 päivä -1).

      • hydroksiurea,
      • pieni annos sytarabiinia (100 mg/m^2 annosta kohti kerran päivässä 5 päivän ajan) tai
      • muut pieniannoksiset/ylläpitohoidot paikallisen käytännön mukaisesti.
    • Koehenkilö, joka on saanut muita FLT3-estäjiä (esim. lestaurtinibia, sorafenibia jne.), on kelvollinen tähän tutkimukseen.
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: vähintään 7 päivää on kulunut kasvutekijähoidon päättymisestä ja ennen seulontaa.
  • Biologinen (antineoplastinen aine): vähintään 7 päivää on kulunut biologisella aineella suoritetun hoidon päättymisestä ja ennen seulontaa. Lääkkeillä, joilla on tunnettuja haittavaikutuksia (AE) esiintyy yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.

  • Röntgenhoito (XRT):

    • 14 päivää on kulunut paikalliseen palliatiiviseen XRT-tutkimukseen keskushermoston klooomien varalta ja ennen seulontaa; huuhtoutumisaikaa ei tarvita muille kloroomeille;
    • Ennen seulontaa on täytynyt kulua 90 päivää, jos potilaalla on aiemmin ollut traumaattinen aivovamma tai hän on saanut kraniospinaalista röntgenkuvausta.
• Hematopoieettisten kantasolujen siirron (HSCT) suorittavan koehenkilön HSCT:stä on oltava kulunut vähintään 90 päivää, eikä potilaalla saa olla aktiivista graft-versus-host -tautia (GVHD).
• Tutkittavan Karnofsky-pistemäärä on ≥ 50 (jos tutkittava on ≥ 16-vuotias) tai Lanskyn pistemäärä ≥ 50 (jos tutkittava on < 16-vuotias). Pistemäärä < 50 on hyväksyttävä, jos se liittyy potilaan leukemiaan.

• Tutkittavan on täytettävä seuraavat kliinisissä laboratoriotesteissä osoitetut kriteerit.

  • Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN iän mukaan
  • Arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 60 ml/min/1,73 m^2.

• Naishenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) TAI
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita koko hoitojakson ajan ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
• Naispuolisen koehenkilön on suostuttava olemaan imettämättä seulonnasta alkaen ja koko tutkimusjakson ajan ja 60 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Naispuolinen koehenkilö ei saa luovuttaa munasoluja seulonnasta alkaen ja koko tutkimuksen ajan eikä 180 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miespuolisen koehenkilön, jolla on hedelmällisessä iässä olevaa naispuolista kumppania, on suostuttava käyttämään ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Mieshenkilö ei saa luovuttaa siittiöitä hoitojakson aikana eikä vähintään 120 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Miespuolisen koehenkilön, jolla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, on suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan tai sen ajan, kun kumppani imettää koko tutkimusjakson ajan ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
• Kohteen ja tutkittavan vanhemmat tai laillinen huoltaja sitoutuvat olemaan osallistumatta toiseen interventiotutkimukseen hoidon aikana.
• Elävät rokotteet - Viimeisestä elävän rokotteen annoksesta ja ennen tutkimushoidon aloittamista on kulunut vähintään 6 viikkoa (jakso 1, päivä -1)
• Vaihe 1: Kohde on positiivinen FLT3-mutaation (ITD ja/tai tyrosiinikinaasidomeeni [TKD]) suhteen luuytimessä tai veressä paikallisen laitoksen määrittämänä.
• Vaihe 2: Kohde on positiivinen FLT3 (ITD) -mutaation suhteen luuytimessä tai veressä paikallisen laitoksen määrittämänä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on aktiivinen keskushermoston leukemia.

• Tutkittavalla on hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

  • Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai Torsades de Pointes (TdP)) anamneesissa; kaikista aiemmista rytmihäiriöistä keskustellaan sponsorin kanssa ennen koehenkilön osallistumista tutkimukseen
  • Pidentynyt Friderician korjauskaavan (QTcF) intervalli sisääntuloa edeltävässä EKG:ssä (≥ 450 ms)
  • Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia (voi olla kelvollinen, jos tutkittavalla on tällä hetkellä sydämentahdistin)
  • Syke < 50 lyöntiä/minuutti ennen sisääntuloa EKG:ssa
  • Hallitsematon verenpainetauti
  • Täydellinen vasemman nipun haaralohko
• Potilaalla on systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jossa on jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta. Potilaalla on oltava paineet ja negatiivinen veriviljelmä 48 tunnin ajan.
• Kohde saa tai suunnittelee saavansa samanaikaista kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa, joka ei ole protokollassa määritelty.
• Potilaalla on aktiivinen kliinisesti merkittävä GVHD tai hän on hoidossa immunosuppressiivisilla lääkkeillä aktiivisen GVHD:n hoitoon, lukuun ottamatta koehenkilöitä, jotka on vieroitettu systeemisistä kortikosteroideista, jolloin potilas saa ≤ 0,5 mg/kg prednisonia (tai vastaavaa) päivittäistä annosta aikaisempaan GVHD:hen. . Kohde on saanut kalsineuriini-inhibiittoreita 4 viikon sisällä ennen seulontaa, ellei sitä ole käytetty GVHD-profylaksina.
• Tutkittavalla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin AML.
• Tutkittavalla on jokin merkittävä samanaikainen sairaus, sairaus, psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen ongelma, joka vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden; häiritä suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilaalla on hypokalemia ja/tai hypomagnesemia seulonnassa (määritelty arvoiksi, jotka ovat alle laitoksen normaalin alarajan [LLN]). Kaliumin ja magnesiumin tason palautuminen seulontajakson aikana on sallittua.
• Potilas tarvitsee hoitoa samanaikaisesti lääkkeillä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP)3A/P-glykoproteiinin (P-gp) indusoijia.
• Potilaalla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirusinfektio.

• Potilaalla on aktiivinen hepatiitti B tai C tai muu aktiivinen maksahäiriö.

  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai havaittava hepatiitti B -DNA, eivät ole kelvollisia.
  • Potilaat, joilla on negatiivinen HBsAg, positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine ja negatiivinen hepatiitti B pinta-vasta-aine, ovat kelvollisia, jos hepatiitti B DNA:ta ei voida havaita.
  • Potilaat, joilla on vasta-aineita hepatiitti C -virukselle, ovat kelvollisia, jos hepatiitti C RNA:ta ei voida havaita.
• Potilaan on odotettava vähintään 5 puoliintumisaikaa hoidon lopettamisen jälkeen millä tahansa tutkimusaineella ja ennen gilteritinibihoidon aloittamista.
• Potilaalla on tunnettu tai epäilty yliherkkyys gilteritinibille, sytarabiinille, fludarabiinille, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalle tekijälle (G-CSF) tai jollekin käytetyn formulaation aineosalle.