Gilteritinib (ASP2215) 联合化疗治疗患有 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)/内部串联重复 (ITD) 阳性复发或难治性急性髓性白血病 (AML) 的儿童、青少年和年轻人的研究

纳入标准：

• 在签署知情同意书和/或同意书（如适用）时，受试者年龄≥ 6 个月且 < 21 岁*。

  • *对于第 2 阶段：招募 6 个月至不到 1 岁和 1 岁至不到 2 岁的受试者将取决于在第 1 阶段期间在各个年龄组中建立推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。

• 根据法国-美国-英国 (FAB) 分类，受试者被诊断为急性髓系白血病 (AML)，骨髓原始细胞≥ 5%，伴有或不伴有髓外疾病（患有活动性中枢神经系统 [CNS] 白血病的受试者除外).

  • 在研究的第 1 阶段部分，受试者必须处于首次或多次复发或诱导治疗难治状态，并且尝试缓解诱导的次数不超过 1 次（最多 2 个诱导周期）。
  • 对于研究的第 2 阶段部分，受试者必须在一线缓解诱导 AML 治疗（最多 2 个诱导周期）后难治或第一次血液学复发。

• 在进入本研究之前，受试者已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。

  • 骨髓抑制化疗：

    • 对于在接受细胞毒性治疗时复发的受试者，自细胞毒性治疗完成后到筛选前必须至少过去 21 天，除非受试者早于 21 天康复。

    • 在开始全身方案治疗（第 1 天 -1 周期）之前，可以开始使用以下细胞减灭术并持续长达 24 小时。

      • 羟基脲，
      • 低剂量阿糖胞苷（每次剂量 100 mg/m^2，每天一次，持续 5 天）或
      • 根据当地现场实践的其他低剂量/维持疗法。
    • 已接受其他 FLT3 抑制剂（例如来他替尼、索拉非尼等）的受试者有资格参加本研究。
  • 造血生长因子：从完成生长因子治疗到筛选之前，必须至少经过 7 天。
  • 生物制剂（抗肿瘤药物）：从完成生物制剂治疗到筛选之前，必须至少经过 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件 (AE) 的药物，该期限必须延长到已知发生 AE 的时间之后。

  • X射线处理（XRT）：

    • CNS 绿色瘤的局部姑息 XRT 必须经过 14 天，并且必须在筛选之前；其他绿色瘤不需要清除期；
    • 在筛选之前，如果受试者有过创伤性脑损伤或接受过颅脊髓 XRT，则必须经过 90 天。
• 对于接受造血干细胞移植 (HSCT) 的受试者，自 HSCT 以来必须至少经过 90 天，并且受试者不得患有活动性移植物抗宿主病 (GVHD)。
• 受试者的 Karnofsky 评分≥ 50（如果受试者年龄≥ 16 岁）或 Lansky 评分≥ 50（如果受试者年龄 < 16 岁）。 如果与受试者的白血病相关，则分数 < 50 是可以接受的。

• 受试者必须符合临床实验室测试所示的以下标准。

  • 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x 年龄正常上限 (ULN)
  • 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN 适用年龄
  • 估计肾小球滤过率 > 60 mL/min/1.73 米^2。

• 如果女性受试者没有怀孕并且至少满足以下条件之一，则她有资格参加：

  • 不是育龄女性 (WOCBP) 或
  • WOCBP 同意在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 180 天遵循避孕指导。
• 女性受试者必须同意从筛选开始、整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 60 天内不进行母乳喂养。
• 女性受试者不得从筛选开始和整个研究期间以及最后一次研究药物给药后的 180 天内捐献卵子。
• 具有育龄女性伴侣的男性受试者必须同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 180 天采取避孕措施。
• 男性受试者在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 120 天内不得捐献精子。
• 有怀孕或哺乳伙伴的男性受试者必须同意在怀孕期间或伙伴在整个研究期间和最终研究药物给药后 180 天内保持禁欲或使用避孕套。
• 受试者和受试者的父母或法定监护人同意在治疗期间不参加另一项干预研究。
• 活疫苗 - 自最后一剂活疫苗给药起至研究治疗开始前（第 1 周期，第 -1 天）必须至少过去 6 周
• 第 1 阶段：受试者的骨髓或血液中的 FLT3（ITD 和/或酪氨酸激酶结构域 [TKD]）突变呈阳性，由当地机构确定。
• 第 2 阶段：根据当地机构的确定，受试者的骨髓或血液中的 FLT3 (ITD) 突变呈阳性。

排除标准：

• 受试者患有活动性中枢神经系统白血病。

• 受试者患有不受控制或严重的心血管疾病，包括：

  • 确诊或疑似先天性长 QT 综合征或任何有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速 (TdP)）；在受试者进入研究之前，将与申办者讨论任何心律失常史
  • 进入前心电图 (ECG) 的 Fridericia 校正公式 (QTcF) 间期延长（≥ 450 毫秒）
  • 任何二度或三度心脏传导阻滞史（如果受试者目前有心脏起搏器，则可能符合条件）
  • 进入前心电图心率 < 50 次/分钟
  • 不受控制的高血压
  • 完全性左束支传导阻滞
• 受试者患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善。 受试者需要停用升压药并且血培养呈阴性 48 小时。
• 受试者正在或计划接受方案中指定以外的伴随化疗、放疗或免疫疗法。
• 受试者患有具有临床意义的活动性 GVHD 或正在接受用于治疗活动性 GVHD 的免疫抑制药物治疗，但正在停止使用全身性皮质类固醇的受试者除外，因为受试者正在接受 ≤ 0.5 mg/kg 的强的松（或等效物）每日剂量用于既往 GVHD . 除非用作 GVHD 预防，否则受试者在筛选前 4 周内接受过钙调神经磷酸酶抑制剂。
• 受试者患有 AML 以外的活动性恶性肿瘤。
• 受试者患有任何会危及受试者安全或依从性的重大并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题；干扰同意、研究参与、随访或研究结果的解释。
• 受试者在筛选时患有低钾血症和/或低镁血症（定义为低于机构正常下限 [LLN] 的值）。 允许在筛选期间补充钾和镁水平。
• 受试者需要使用作为细胞色素 P450 (CYP)3A/P-糖蛋白 (P-gp) 强诱导剂的伴随药物进行治疗。
• 已知受试者感染了人类免疫缺陷病毒。

• 受试者患有活动性乙型或丙型肝炎，或其他活动性肝病。

  • 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性或可检测到乙型肝炎 DNA 的受试者不符合资格。
  • HBsAg 阴性、乙型肝炎核心抗体阳性和乙型肝炎表面抗体阴性的受试者如果检测不到乙型肝炎 DNA，则符合条件。
  • 如果无法检测到丙型肝炎 RNA，则具有丙型肝炎病毒抗体的受试者将符合条件。
• 受试者必须在停止使用任何研究药物治疗后和开始使用 gilteritinib 之前等待至少 5 个半衰期。
• 受试者已知或疑似对吉替替尼、阿糖胞苷、氟达拉滨、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或所用制剂的任何成分过敏。