Een studie van gilteritinib (ASP2215) in combinatie met chemotherapie bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3)/interne tandemduplicatie (ITD) positieve recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

• Proefpersoon is ≥ 6 maanden en < 21 jaar oud* op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming en/of instemming, indien van toepassing.

  • *Voor fase 2: inschrijving van proefpersonen van 6 maanden tot minder dan 1 jaar en van 1 jaar tot minder dan 2 jaar is afhankelijk van de vaststelling van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) in de respectievelijke leeftijdsgroepen tijdens fase 1.

• Proefpersoon heeft een diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) volgens de Frans-Amerikaans-Britse (FAB) classificatie met ≥ 5% blasten in het beenmerg, met of zonder extramedullaire ziekte (behalve proefpersonen met actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel [CZS] ).

  • In het fase 1-gedeelte van het onderzoek moet de proefpersoon een eerste of grotere recidief hebben of refractair zijn voor inductietherapie met niet meer dan 1 poging tot remissie-inductie (maximaal 2 inductiecycli).
  • Voor het fase 2-gedeelte van het onderzoek moet de proefpersoon refractair zijn voor of de eerste hematologische terugval hebben na eerstelijns remissie-inductie-AML-therapie (maximaal 2 inductiecycli).

• De proefpersoon is volledig hersteld van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat hij aan dit onderzoek begon.

  • Myelosuppressieve chemotherapie:

    • Voor een proefpersoon die terugvalt terwijl hij cytotoxische therapie krijgt, moeten er ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie en voorafgaand aan de screening, tenzij de proefpersoon eerder dan 21 dagen hersteld is.

    • Cytoreductie met het volgende kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van systemische protocoltherapie (cyclus 1 dag -1).

      • hydroxyureum,
      • lage dosis cytarabine (100 mg/m^2 per dosis eenmaal daags gedurende 5 dagen) of
      • andere lage dosis/onderhoudstherapieën volgens de plaatselijke praktijk.
    • Proefpersoon die andere FLT3-remmers heeft gekregen (bijv. lestaurtinib, sorafenib, enz.) komt in aanmerking voor dit onderzoek.
  • Hematopoëtische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een groeifactor en voorafgaand aan de screening.
  • Biologisch (antineoplastisch middel): er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel en voorafgaand aan de screening. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen (AE's) optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden.

  • Röntgenbehandeling (XRT):

    • Er moeten 14 dagen zijn verstreken voor lokale palliatieve XRT voor CZS-chloromen en voorafgaand aan de screening; voor andere chloromen is geen uitwasperiode nodig;
    • Voorafgaand aan de screening moeten 90 dagen zijn verstreken als de proefpersoon eerder een traumatisch hersenletsel heeft gehad of craniospinale XRT heeft gekregen.
• Voor een proefpersoon die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaat, moeten er ten minste 90 dagen zijn verstreken sinds de HSCT en de proefpersoon mag geen actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben.
• Proefpersoon heeft een Karnofsky-score ≥ 50 (als de proefpersoon ≥ 16 jaar oud is) of Lansky-score ≥ 50 (als de proefpersoon < 16 jaar oud is). Een score < 50 is acceptabel als deze verband houdt met de leukemie van de proefpersoon.

• Proefpersoon moet voldoen aan de volgende criteria zoals aangegeven op de klinische laboratoriumtests.

  • Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van > 60 ml/min/1,73 m^2.

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is en er minimaal 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 60 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende het onderzoek, en gedurende 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een mannelijke proefpersoon met vrouwelijke partner(s) die zwanger kunnen worden, moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een mannelijke proefpersoon mag geen sperma doneren tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mannelijke proefpersonen met een zwangere of borstvoedende partner(s) moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap of de tijd dat de partner borstvoeding geeft gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 180 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• De proefpersoon en de ouder(s) of wettelijke voogd van de proefpersoon stemmen ermee in niet deel te nemen aan een andere interventionele studie tijdens de behandeling.
• Levende vaccins - Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken sinds de toediening van de laatste dosis van een levend vaccin en voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (cyclus 1, dag -1)
• Fase 1: Proefpersoon is positief voor FLT3-mutatie (ITD en/of tyrosinekinasedomein [TKD]) in beenmerg of bloed, zoals bepaald door de lokale instelling.
• Fase 2: Proefpersoon is positief voor de FLT3 (ITD)-mutatie in beenmerg of bloed zoals bepaald door de lokale instelling.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft actieve CZS-leukemie.

• Proefpersoon heeft ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

  • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom of een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of Torsades de Pointes (TdP)); elke voorgeschiedenis van aritmie zal worden besproken met de sponsor voordat de proefpersoon deelneemt aan het onderzoek
  • Verlengd Fridericia's Correction Formula (QTcF)-interval op pre-entry elektrocardiogram (ECG) (≥ 450 ms)
  • Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de proefpersoon momenteel een pacemaker heeft)
  • Hartslag < 50 slagen/minuut op pre-entry ECG
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Compleet linker bundeltakblok
• Proefpersoon heeft een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling. De proefpersoon moet van de pressors af zijn en gedurende 48 uur een negatieve bloedkweek hebben.
• Proefpersoon krijgt of is van plan gelijktijdig chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie te krijgen, anders dan gespecificeerd in het protocol.
• Proefpersoon heeft actieve klinisch significante GVHD of wordt behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen voor de behandeling van actieve GVHD, met uitzondering van proefpersonen die zijn gespeend van systemische corticosteroïden waarbij de proefpersoon ≤ 0,5 mg/kg prednison (of equivalent) dagelijkse dosis krijgt voor eerdere GVHD . De proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de screening calcineurineremmers gekregen, tenzij gebruikt als GVHD-profylaxe.
• Proefpersoon heeft andere actieve kwaadaardige tumoren dan AML.
• Proefpersoon heeft een significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie die de veiligheid of naleving van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen; interfereren met toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten.
• Proefpersoon heeft hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie bij screening (gedefinieerd als waarden onder de institutionele ondergrens van normaal [LLN]). Aanvulling van kalium- en magnesiumspiegels tijdens de screeningperiode is toegestaan.
• De patiënt heeft gelijktijdige behandeling nodig met geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP)3A/P-glycoproteïne (P-gp).
• Het is bekend dat de patiënt een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus heeft.

• Proefpersoon heeft actieve hepatitis B of C, of ​​een andere actieve leveraandoening.

  • Proefpersonen met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of detecteerbaar hepatitis B-DNA komen niet in aanmerking.
  • Proefpersonen met negatief HBsAg, positief hepatitis B-kernantilichaam en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam komen in aanmerking als hepatitis B-DNA niet detecteerbaar is.
  • Proefpersonen met antilichamen tegen het hepatitis C-virus komen in aanmerking als hepatitis C-RNA niet detecteerbaar is.
• De proefpersoon moet ten minste 5 halfwaardetijden wachten na stopzetting van de therapie met een onderzoeksmiddel en alvorens met gilteritinib te beginnen.
• Proefpersoon heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor gilteritinib, cytarabine, fludarabine, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) of een van de componenten van de gebruikte formulering.